Et perspektiv på den voksende trussel fra Monkeypox Virus

I et papir offentliggjort i Nature Microbiology opsummerer og diskuterer Bernard Moss fra Laboratory of Viral Diseases ved National Institute of Allergy and Infectious Diseases den tilgængelige videnskabelige viden om den zoonotiske MPX-virus koppesygdom (tidligere kendt som "abekopper"). På grund af den pludselige og alarmerende globale stigning i prævalensen (fra 38 rapporterede tilfælde mellem 1970-1979 til over 91.000 tilfælde mellem 2022-2023) og den første dokumenterede dokumentation for seksuel overførsel (mest blandt mænd, der har sex med mænd [MSM]), sygdom er nu inkluderet i World Health Organization (WHO) External Situation Report #30, der fremhæver behovet for bedre at forstå virussen for at bekæmpe nye tilfælde.

Dette gennemgangsstudie undersøger MPXV's biologi og genetik, dets epidemiologi, potentielle dyrereservoirer, funktionel genetik og muligheden for at bruge dyremodeller i forskning for at begrænse spredningen af sygdommen. Artiklen fremhæver manglen på nuværende videnskabelig viden på dette område og behovet for yderligere forskning for at belyse mekanismerne for sygdomsinteraktion hos mennesker med fokus på fortolkning af virkningsmekanismerne for de tre kendte typer af MPXV (1, 2a og 2b) ).

Hvad er MPXV, og hvorfor er læger bekymrede over denne sygdom?

Monkeypox virus (MPXV) er et zoonotisk patogen fra familien af koppevirus, der tilhører slægten Orthopoxviruses (underfamilien Chordopoxvirinae). Det er nært beslægtet med variolavirus (VARV, det forårsagende middel til kopper), vacciniavirus (CPXV) og ectomelia-virus (ECTV, det forårsagende middel til gnaversygdommen murine pox). MPXV blev først isoleret og beskrevet fra cynomolgus-fisk i fangenskab i 1958, og infektioner hos mennesker blev identificeret i det centrale og vestlige Afrika i begyndelsen af 1970'erne.

Selvom denne virus klinisk ikke er så farlig som den nu udryddede kopper, er kopper kendt for sine symptomer på rød hud, høj feber, vesikulopustulært udslæt og lymfadenopati. Dødelighedsraterne for denne sygdom er rapporteret at variere fra

Øget global udbredelse, påvisning af menneske-til-menneske overførsel og stigende global dødelighed (167 bekræftede dødsfald mellem 2022-23) fik Verdenssundhedsorganisationen (WHO) til at erklære MPXV for en "international folkesundhedsnødsituation" og inkludere den i en ekstern rapport om situation nr. 30. På trods af en lang historie med sygdommen er forskningen i MPXV desværre stadig utilstrækkelig. Denne gennemgang har til formål at syntetisere, kompilere og diskutere den tilgængelige videnskabelige litteratur om epidemiologien af de tre kendte MPXV-klader for at give klinikere og politikere den information, der er nødvendig for at begrænse sygdommen og potentielt opnå udryddelse svarende til kopper.

Biologi, genetik og funktionel genetik MPXV

Som alle andre vacciniavira er MPXV et stort, dobbeltstrenget DNA-virus, der bruger cytoplasmaet fra dets (normalt pattedyrs) værtsceller til overlevelse og replikation. I betragtning af de få MPXV-specifikke undersøgelser er meget af vores forståelse af MPXV-biologi baseret på observationer af biologi, epidemiologi og funktionel genetik af vaccinevirus (VACV). Kort fortalt binder virussen sig først til værtscellen, smelter sammen med cellemembranerne og frigiver derefter sin kerne til cellens cytoplasma. Denne frigivelse udløser transkriptionen af virale mRNA'er, der koder for 1. Enzymer til viral genomreplikation, 2. Transskriptions-mellemtrins-mRNA'er og 3. Overfladeproteiner til værtsimmununddragelse og -forsvar.

"Hastigheden af viral udvikling bestemmes primært af mutationshastigheder. Vaccinekorrekturlæser DNA-polymerase har en lav fejlrate, og analyser af VARV hos mennesker og MPXV hos chimpanser viser 1 × 10−5 og 2 × 10−6 nukleotidsubstitutioner pr. Sted om året, er denne hastighed signifikant lavere end de 0,8-2,38 × 10-3 og 2 × 10-3 nukleotidsubstitutioner pr. Sted pr. År estimeret for henholdsvis SARS-CoV-223 og influenzavirus24, in vitro-undersøgelser tyder på forbigående genduplikationer (kendt som harmonikamodellen) kan gå forud for yderligere mutationsbegivenheder i ortopoxvirus, hvilket muliggør accelereret tilpasning til værtens antivirale forsvar."

Nylige genetiske undersøgelser har vist, at den tidligere antagne enkeltstamme af MPXV faktisk består af tre klader - clade 1, hovedsageligt fundet i centralafrikanske lande, og clade 2a og 2b, hovedsageligt fundet i Vestafrika. Genomisk forskel mellem clades varierer fra 4-5 % (clade 1 vs clades 2a/2b) og ~2 % mellem clades 2a og 2b.

"De fleste af forskellene mellem kladerne er ikke-synonyme nukleotidpolymorfier og kan potentielt påvirke replikation eller værtsinteraktion. Men næsten alle gener i kladerne I, IIa og IIb forekommer intakte, som angivet af den bevarede længde af værtsinteraktionsgener. " p>

Funktionelle genetikundersøgelser har fundet ud af, at deletioner signifikant reducerer viral replikation i ikke-menneskelige primater (NHP)-modeller, men dette videnskabsområde er stadig i sin vorden, og der kræves mere forskning, før genetiske indgreb kan implementeres, brugt til at bekæmpe MPXV. p>

Epidemiologi og dyrereservoirer

Indtil de seneste globale udbrud i 2018-19 og 2022-23 var tilfælde af MPOX stort set begrænset til Central- og Vestafrika. På grund af civil konflikt i regionen, mangel på medicinske testfaciliteter i fjerntliggende landdistrikter og fejlidentifikation af MPoxa som kopper før dens udryddelse, menes skøn over forekomsten af MPoxa at være undervurderet.

"Sagsrapporter, som er påkrævet i Den Demokratiske Republik Congo, men ikke bekræftet, viste en opadgående tendens af tilfælde: fra 38 i 1970-1979 til 18.788 i 2010-2019 og 6.216 i 2020. Fra 1. Januar til 12. November 2023 12.563 tilfælde blev rapporteret i andre centralafrikanske lande, herunder Den Centralafrikanske Republik, Cameroun, Congo, Gabon og Sydsudan, hvor rapportering ikke er obligatorisk, menes at skyldes jagt, forarbejdning eller forbrug af vilde dyr skove."

Dyrereservoirer anses for at være den mest almindelige smittevej for MPOX, hvor mænd, der har sex med mænd (MSM), følger i udbredelsen. Selvom kilden til den første identificerede MPXV var asiatiske aber i fangenskab, har undersøgelser af deres vilde modstykker ikke kunnet identificere inficerede populationer i Asien. I modsætning hertil blev store populationer af gnavere (normalt trælevende), aber og flagermus inficeret med sygdommen fundet i lavlandet i det centrale og vestlige Afrika. Den højeste forekomst blev fundet blandt gnavere af slægterne Funisciuris og Heliosciuris, som betragtes som de vigtigste zoonotiske reservoirer af denne sygdom.

På trods af flere årtier siden opdagelsen af MPox er vores viden om sygdommen og dens virale mekanismer fortsat ekstremt utilstrækkelig. Fremtidig forskning i MPXV's biologi, især dets måder at undgå værtens immunsystem og interaktioner på, vil hjælpe med at begrænse dets overførsel, især i Afrika.

"En mere retfærdig fordeling af vacciner og terapeutika, en bedre forståelse af MPXV's epidemiologi, identifikation af dyrereservoirer af MPXV, der kan overføre MPXV til mennesker, og en bedre forståelse af menneske-til-menneske-transmission er nødvendige, hvis vi er for bedre at håndtere eller endda forhindre fremtidige udbrud mpoxa."