Et perspektiv på den voksende trussel fra abekoppevirus

I en artikel offentliggjort i Nature Microbiology opsummerer og diskuterer Bernard Moss fra National Institute of Allergy and Infectious Diseases' Laboratory of Viral Diseases den tilgængelige videnskabelige viden om MPX-virus, årsagen til den zoonotiske sygdom kopper (tidligere kendt som "abekopper"). I betragtning af den pludselige og alarmerende globale stigning i prævalens (fra 38 rapporterede tilfælde mellem 1970-1979 til mere end 91.000 tilfælde mellem 2022-2023) og den første rapporterede dokumentation af seksuel transmission (primært blandt mænd, der har sex med mænd [MSM]), er sygdommen nu inkluderet i Verdenssundhedsorganisationens (WHO) eksterne situationsrapport nr. 30, der fremhæver behovet for bedre at forstå virussen for at bekæmpe nye tilfælde.

Denne oversigtsundersøgelse undersøger MPXV's biologi og genetik, dets epidemiologi, potentielle dyrereservoirer, funktionel genetik og potentialet for at bruge dyremodeller i forskning for at begrænse sygdommens spredning. Artiklen fremhæver manglen på nuværende videnskabelig viden på dette område og behovet for yderligere forskning for at belyse mekanismerne for sygdomsinteraktion med mennesker, med fokus på at fortolke virkningsmekanismerne for de tre kendte MPXV-typer (1, 2a og 2b).

Hvad er MPXV, og hvorfor er læger bekymrede over denne tilstand?

Abekoppevirus (MPXV) er en zoonotisk sygdomsagens i koppevirusfamilien, der tilhører slægten Orthopoxvirus (underfamilie Chordopoxvirinae). Den er nært beslægtet med variolavirus (VARV, det forårsagende agens for kopper), kokoppevirus (CPXV) og ektomeliavirus (ECTV, det forårsagende agens for gnaversygdommen musekopper). MPXV blev først isoleret og beskrevet fra cynomolgusaber i fangenskab i 1958, og menneskelige infektioner blev identificeret i det centrale og vestlige Afrika i begyndelsen af 1970'erne.

Selvom kopper ikke er så klinisk virulent som den nu udryddede koppesygdom, er den kendt for sine symptomer på erytematøse hudlæsioner, høj feber, vesikulopustulære udslæt og lymfadenopati. Dødeligheden for sygdommen er rapporteret at variere fra <3,6% (Vestafrika) til ~10,6% (Centralafrika). Alarmerende nok er antallet af rapporterede koppetilfælde steget dramatisk, fra 38 tilfælde mellem 1970-79 til over 91.000 tilfælde mellem 2022-23. Sygdommen, der tidligere var begrænset til Central- og Vestafrika, er nu blevet identificeret i Storbritannien, Israel, USA, Singapore og (pr. november 2023) 111 lande verden over.

Stigende global prævalens, påvisning af menneske-til-menneske-smitte og stigende global dødelighed (167 bekræftede dødsfald mellem 2022-23) har fået Verdenssundhedsorganisationen (WHO) til at erklære MPXV for en "folkesundhedsmæssig nødsituation af international bekymring" og inkludere den i den eksterne situationsrapport nr. 30. Desværre er forskningen i MPXV fortsat sparsom på trods af sygdommens lange historie. Denne gennemgang har til formål at syntetisere, indsamle og diskutere den tilgængelige videnskabelige litteratur om epidemiologien af de tre kendte MPXV-klader for at give klinikere og beslutningstagere de oplysninger, der er nødvendige for at inddæmme spredningen af sygdommen og potentielt opnå udryddelse svarende til kopper.

Biologi, genetik og funktionel genetik MPXV

Ligesom alle andre koppevirusser er MPXV en stor, dobbeltstrenget DNA-virus, der udnytter cytoplasmaet i sine (normalt pattedyrs) værtceller til overlevelse og replikation. I betragtning af manglen på MPXV-specifikke studier er en stor del af vores forståelse af MPXV-biologi baseret på observationer af vaccinevirussens (VACV) biologi, epidemiologi og funktionelle genetik. Kort fortalt binder virussen sig først til en værtscelle, smelter sammen med cellemembranerne og frigiver derefter sin kerne i cellecytoplasmaet. Denne frigivelse udløser transkriptionen af virale mRNA'er, som koder for 1. Enzymer til replikation af viralt genom, 2. Intermediære transkriptions-mRNA'er og 3. Overfladeproteiner til værtens immunforsvar og -undgåelse.

"Virusudviklingshastigheden bestemmes primært af mutationshastigheden. Koppevirus-korrekturlæsnings-DNA-polymerase har en lav fejlrate, og analyser af VARV hos mennesker og MPXV hos chimpanser indikerer henholdsvis 1 × 10−5 og 2 × 10−6 nukleotidsubstitutioner pr. sted pr. år. Denne hastighed er betydeligt lavere end de 0,8-2,38 × 10−3 og 2 × 10−3 nukleotidsubstitutioner pr. sted pr. år, der er estimeret for henholdsvis SARS-CoV-223 og influenzavirus24. In vitro-studier tyder på, at forbigående genduplikeringer (kendt som harmonikamodellen) kan gå forud for yderligere mutationshændelser i ortopoksevirus, hvilket muliggør accelereret tilpasning til værtens antivirale forsvar."

Nyere genetiske studier har vist, at den tidligere antagne enkeltstående MPXV-stamme faktisk består af tre klader – klade 1, der hovedsageligt findes i centralafrikanske lande, og kladerne 2a og 2b, der hovedsageligt findes i Vestafrika. Genomiske forskelle mellem kladerne varierer fra 4-5% (klade 1 vs. kladerne 2a/2b) og ~2% mellem kladerne 2a og 2b.

"De fleste forskelle mellem klader er ikke-synonyme nukleotidpolymorfier og kan potentielt påvirke replikation eller værtsinteraktion. Imidlertid synes næsten alle gener i klader I, IIa og IIb intakte, som indikeret af den bevarede længde af værtsinteraktionsgener."

Funktionelle genetiske studier har vist, at deletioner signifikant reducerer virusreplikation i ikke-menneskelige primatmodeller (NHP), men dette videnskabelige område er stadig i sin vorden, og mere forskning er nødvendig, før genetiske interventioner kan bruges til at bekæmpe MPXV.

Epidemiologi og dyrereservoirer

Før de seneste globale udbrud i 2018-19 og 2022-23 var tilfælde af MPOX stort set begrænset til Central- og Vestafrika. På grund af borgerkrige i regionen, mangel på medicinske testfaciliteter i fjerntliggende landdistrikter og fejlagtig identifikation af MPOX som kopper før dens udryddelse, menes estimaterne for MPOX-prævalensen at være undervurderede.

"Indberetning af tilfælde, som er påkrævet i DRC, men ikke bekræftet, viste en opadgående tendens i antallet af tilfælde: fra 38 i 1970-1979 til 18.788 i 2010-2019 og 6.216 i 2020. Fra 1. januar til 12. november 2023 blev der rapporteret 12.569 tilfælde. Færre tilfælde er blevet rapporteret i andre centralafrikanske lande, herunder Den Centralafrikanske Republik, Cameroun, Congo, Gabon og Sydsudan, hvor indberetning ikke er obligatorisk. Primær zoonotisk infektion menes at forekomme gennem jagt, forarbejdning eller forbrug af vilde dyr i tropiske skove."

Dyrereservoirer betragtes som den mest almindelige rute for MPXV-smitte, hvor mænd, der har sex med mænd (MSM) er den næstmest almindelige. Selvom asiatiske aber i fangenskab var kilden til den første identificerede MPXV, har undersøgelser af vilde aber ikke været i stand til at identificere inficerede populationer i Asien. I modsætning hertil er der fundet store populationer af gnavere (normalt trælevende), aber og flagermus inficeret med sygdommen i lavlandet i Central- og Vestafrika. Den højeste prævalens er fundet hos gnavere af slægterne Funisciuris og Heliosciuris, som betragtes som de vigtigste zoonotiske reservoirer for sygdommen.

Selvom der er gået flere årtier siden MPXV blev opdaget, er vores viden om sygdommen og dens virusmekanismer stadig sørgeligt utilstrækkelig. Fremtidig forskning i MPXV's biologi, især dens immununddragelse og interaktioner med værten, ville kunne bidrage til at begrænse dens spredning, især i Afrika.

"Mere retfærdig fordeling af vacciner og behandlinger, en bedre forståelse af MPXV-epidemiologi, identifikation af animalske reservoirer af MPXV, der kan overføre MPXV til mennesker, og en bedre forståelse af menneske-til-menneskelig transmission er nødvendige, hvis vi bedre skal kunne håndtere eller endda forhindre fremtidige MPXV-udbrud."