'Blodalder' vs. tarmkræft: Epigenetisk ur forudsiger risiko hos kvinder efter overgangsalderen

Forskerne viste, at epigenetisk alder - alder beregnet ud fra DNA-methylering i hvide blodlegemer - er forbundet med fremtidig risiko for kolorektal cancer (CRC). Hos kvinder efter overgangsalderen forudsagde "ældre" blod og accelereret aldring ifølge det epigenetiske ur en højere sandsynlighed for at udvikle CRC efter års observation. Samtidig udjævnede en sund kost den øgede risiko, og tolerabiliteten af tidlig fjernelse af begge æggestokke (præmenopausal ooforektomi) på baggrund af accelereret epigenetisk aldring blev derimod ledsaget af en mærkbar øget risiko. Forfatterne mener, at prædiagnostiske (før kræft opdages) markører for biologisk aldring kan hjælpe med mere præcist at udvælge kvinder til screening.

Baggrund for undersøgelsen

Kolorektal kræft er typisk en aldersrelateret tumor: omkring 90 % af nye tilfælde opstår efter 50-årsalderen. Men "pas"-år er en dårlig forklaring på, hvorfor jævnaldrende udvikler sygdommen så forskelligt: den reelle, biologiske alder afspejler de akkumulerede påvirkninger fra miljø og vaner (fedme, aktivitet, ernæring), som omstrukturerer epigenomet - primært DNA-methyleringsmønsteret. Derfor interessen for det epigenetiske ur (DNAm-alder): det er i overensstemmelse med kronologisk alder i mange væv og indfanger livsstils indflydelse på molekylære funktioner over tid.

Samtidig opfører DNAm-signaler i tumorvæv sig paradoksalt: på grund af klonens "foryngelse" (udvidelse af puljen af stam-/progenitorceller) viser uret i selve tumoren ofte den "yngste" alder, hvilket gør dem til svage indikatorer for risiko. Det er mere logisk at lede efter en prognostisk markør før diagnose og i blodet: leukocytter er et tilgængeligt væv, hvor det epigenetiske ur kan registrere de systemiske mekanismer for kræftudvikling gennem immun- og metaboliske kredsløb i blodet og kumulative effekter af livsstil.

For at reducere støjen fra racemæssige forskelle i epigenomaldring og stikprøveheterogenitet fokuserede vi på hvide postmenopausale kvinder fra den prospektive WHI-kohorte og EPIC-Italien-valideringsstikprøven, hvor vi målte prædiagnostisk DNAm-alder ved hjælp af tre etablerede ure (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Dette design giver os mulighed for at vurdere, om accelereret epigenetisk aldring forudsiger fremtidig CRC-risiko, og om denne sammenhæng varierer med modificerbare faktorer såsom kostkvalitet, aktivitet, antropometri og reproduktive interventioner såsom præmenopausal bilateral ooforektomi.

Motivationen er praktisk: Hvis "blodalder" virkelig indfanger sårbarheden over for CRC, og dens sammenhæng mindskes af en sund kost, kan en sådan markør indbygges i personlige screeningsforløb - hvem der skal tilkaldes til koloskopi tidligere og overvåges oftere. Samtidig tydeliggør sammenligning af blod med vævskit (TCGA, GEO), hvorfor forudsigelse baseret på tumorvæv viser sig at være "yngre" og forudsiger risiko dårligere, mens prædiagnostisk blod er mere informativt til forebyggelse.

Hvordan blev det udført?

Arbejdet er baseret på data fra WHI, en stor prospektiv kohorte af postmenopausale kvinder i USA. Databasen omfattede 955 hvide deltagere uden kræft ved baseline; over et gennemsnit på 17 års opfølgning udviklede 29 af dem primær CRC. Epigenetisk alder blev estimeret ved hjælp af tre anerkendte "ure" - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - i DNA'et fra perifere blodleukocytter taget længe før diagnosen. Resultaterne blev bekræftet i en uafhængig EPIC-Italien-kohorte (79 CRC-tilfælde og 340 kontrolpersoner) og sammenlignet med vævsdata fra TCGA og GEO, hvor methylering blev analyseret i tumoren og tilstødende normalt væv. Modellerne tog højde for kendte risikofaktorer (BMI, omkreds, ernæring, alkohol, rygning, aktivitet) og leukocytternes sammensætning for "uret".

Det vigtigste ligger i tal

Forfatterne testede direkte: Hvis den epigenetiske alder er ældre end pasalderen (acceleration), hvad sker der så med risikoen for CRC i de følgende år?

• For hvert "+1 år" af epigenetisk alder var der en stigning på cirka +10% i risikoen for fremtidig CRC. Analyseret ud fra "årtier" var effekten endnu mere dramatisk: +10 års DNAm-alder svarede til en ~4-dobbelt stigning i risiko.
• Når accelereret/decelereret aldring blev udtrykt som kategorier (ACC - accelereret vs. DCC - decelereret), havde kvinder med accelereret aldring en kortere tid til kræft og en risiko, der var cirka 5-10 gange højere end kvinder med decelereret aldring.
• Modificerbare faktorer er ikke kun "baggrundsfaktorer": hos kvinder med en sund kost var der ingen øget risiko blandt "accelereret aldring" sammenlignet med "langsom aldring". Tidlig bilateral ooforektomi kombineret med accelereret aldring var forbundet med en signifikant højere risiko for CRC.

Hvorfor er dette vigtigt?

CRC er en aldersrelateret tumor, men pasalder er en dårlig forklaring på, hvorfor to jævnaldrende har forskellige risici. Det epigenetiske "ur" registrerer biologiske spor af miljø og vaner - fra overvægt til aktivitet - og kan derfor blive en biomarkør før screening, især hvis det kombineres med et livsstilsspørgeskema. Det er også afgørende, at vævsuret i selve tumoren paradoksalt nok giver en "yngre" alder på grund af "foryngelse" af kræftceller (udvidelse af stam-/progenitorpuljen), så det er prædiagnostisk blod, der ser mere egnet ud til prognose.

Detaljer værd at se nærmere på

I afsnittet om sammenhængen mellem "uret" og vanemæssige risikofaktorer fandt forfatterne de forventede tendenser: jo højere BMI og talje-hofte-forhold, desto "ældre" var uret, og fysisk aktivitet var forbundet med mindre acceleration (ca. minus "et år" ifølge AgeAccelDiff). Nogle adfærdssignaler var tvetydige og afhang af, om vi så på hele stikprøven eller kun på kvinder, der efterfølgende udviklede CRC (f.eks. på grund af alkohol og rygning). Dette understreger, at "uret" er det kumulative aftryk af mange påvirkninger og ikke linjen af en enkelt vane.

Hvad dette kan betyde i praksis

Ideen er enkel: at vurdere "blodets alder" år før en mulig sygdom og at styrke forebyggelsen netop der, hvor accelerationen af aldring er mest udtalt.

• Hvem er særligt relevant: kvinder over 50 år med risikofaktorer for CRC (fedme, lav aktivitet, høj WHR), samt kvinder med præmenopausal bilateral ooforektomi.
• Sådan handler du klogt: øger screening og livsstilsinterventioner i gruppen med accelereret epigenetisk aldring med fokus på en kvalitetskost - i studiet var det dette, der neutraliserede den ekstra risiko.
• Hvor går metodens grænser: I dag er det et videnskabeligt værktøj, ikke en rutineanalyse; der er behov for standarder, tærskler og en vurdering af klinisk fordel ud over de sædvanlige prædiktorer (familiehistorie, polypper, test for okkult blod i afføringen, koloskopi).

Styrker og begrænsninger

Dette er et prospektivt design med prædiagnostisk blod og validering i en uafhængig kohorte; forfatterne sammenlignede desuden blod- med vævsdata. Antallet af tilfælde i hovedstikprøven er dog lille (n=29), og hele hovedkohorten var postmenopausale hvide kvinder, hvilket begrænser overførbarheden. Undergruppeinferenser baseret på livsstilskombinationer kan være ustabile på grund af små tal; valideringssættene havde få kovariater, og metyleringsplatformene var forskellige (450K vs EPIC) - selvom forfatterne kontrollerede, at dette ikke brød "ur"-estimatet. Endelig er det epigenetiske ur endnu ikke en årsagsfaktor, men en risikomarkør.

Hvad er det næste?

Holdet foreslår at skabe et "kolonisk" epigenetisk ur, der tager højde for mikrobiomet og kosten, og teste, om livsstilsændringer reducerer epigenetisk acceleration og den faktiske risiko for CRC. Hvis algoritmer og tærskler kan standardiseres, kan "blodalder" indarbejdes i personlige screeningsforløb: hvem bør have en koloskopi tidligere, hvem bør overvåges oftere, og hvem har brug for basale tests.

En kort påmindelse fra artiklen

• Hvad er AgeAccelDiff og IEAA?
  AgeAccelDiff er "hvor meget uret er foran pasalderen"; IEAA er den "intrinsiske" aldringsacceleration (resten af "uret" efter at have taget højde for blodlegemernes sammensætning). Begge indikatorer blev brugt som kontinuerlige og binære målinger.
• Hvilket "ur" blev talt?
  Klassisk Horvath, Hannum og Levine (PhenoAge) - de stemmer godt overens med pasalderen i forskellige væv og er følsomme over for summen af genetiske og adfærdsmæssige effekter.
• Hvor meget er risikoen steget?
  ~+10% for hvert "yderligere" epigenetiske år, ~×4 for hvert "+10 år"; ACC (acceleration) vs. DCC (afmatning) - cirka ×5-10. Dette er estimater inden for de undersøgte stikprøver; i praksis skal de bekræftes i større studier.

Kilde: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigenetisk alder og accelererede aldringsfænotyper: en tumorbiomarkør til forudsigelse af kolorektal cancer. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276