Forsøg med behandling af Alzheimers: flere investeringer er nødvendige

To nye analyser af kliniske forsøg peger på behovet for øgede investeringer i behandlinger af Alzheimers sygdom.

På American Geriatrics Society (AGS) Scientific Meeting i 2024 evaluerede forskere kliniske forsøg med Alzheimers sygdom, finansieret af National Institute on Aging (NIA), over en 20-årig periode. En anden analyse, offentliggjort i tidsskriftet Alzheimer's and Dementia: Translational Research and Clinical Interventions, gav et omfattende overblik over aktive forsøg i udviklingen af lægemidler mod Alzheimers sygdom.

NIA Alzheimers kliniske forsøg

Selvom der årligt bruges 3,5 milliarder dollars på føderalt sponsoreret Alzheimers-forskning i USA, er der kun to sygdomsmodificerende lægemidler, der har nået markedet: leqembi og aducanumab (Aduhelm, nu trukket tilbage), fortalte Kavya Shah, en MPhil-kandidat ved University of Cambridge i England, på AGS-mødet.

Shah præsenterede resultaterne af en gennemgang af NIA-finansieret Alzheimers-forskning på ClinicalTrials.gov i løbet af de sidste to årtier. I den periode udvidede 21st Century Cures Act fra 2016 NIA-finansieringen, hvilket øgede den akademiske forskning i ikke-medicinske behandlinger og efterfølgende antallet af nye lægemiddelforsøg.

"Vi udførte denne undersøgelse for at lære mere om kliniske forsøg finansieret af NIA, den primære finansieringskilde til Alzheimers sygdomsforskning i USA, med det formål at få indsigt i, hvordan føderal finansiering kan allokeres mere effektivt for at fremskynde opdagelsen af effektive behandlinger for Alzheimers sygdom," sagde han.

Shah og kolleger identificerede 292 interventionsforsøg støttet af NIA fra 2002 til 2023. De fleste studerede adfærdsmæssige (41,8%) eller lægemiddelinterventioner (31,5%).

Blandt NIA-sponsorerede lægemiddelforsøg var de mest almindelige mål amyloid (34,8%), andre neurotransmittere end acetylcholin (16,3%) og det kolinerge system (8,7%). Omkring en tredjedel (37%) af de testede lægemiddelforbindelser var nye.

"Mindre end en tredjedel af NIA's Alzheimers-forsøg i løbet af de sidste to årtier har været farmakologiske studier, og de fleste af dem var også tidlige forsøg," bemærkede Shah.

"Selvom NIA-finansieringen er steget gennem føderale initiativer som 21st Century Cures Act, har vi ikke set en tilsvarende stigning i antallet af NIA-forsøg, der undersøger nye lægemiddelforbindelser til Alzheimers sygdom," tilføjede han. "Fremadrettet er det vigtigt at evaluere NIAs investeringsstrategi, så den mere effektivt kan fremme opdagelsen af sikre og effektive behandlinger til Alzheimers sygdom."

Alzheimers sygdoms lægemiddelportefølje

Den årlige gennemgang rapporterede et fald i antallet af forsøg, lægemidler og nye kemiske enheder i porteføljen af terapeutiske lægemidler mod Alzheimers sygdom i 2024, men et tilsvarende antal genanvendte midler.

I deres vurderingsstudie, der blev offentliggjort i tidsskriftet Alzheimer's and Dementia: Translational Research and Clinical Interventions, rapporterede Jeffrey Cummings, MD, ScD, fra University of Nevada, Las Vegas, og medforfattere, at der i 2024 var 164 aktive forsøg og 127 unikke behandlinger i behandlingspipelinen, et fald på omkring 10 % sammenlignet med 2023.

I 2024 indeholdt pipelinen 88 nye kemiske enheder, et fald på 13% i forhold til året før, rapporterede forskerne. Samlet set var 39 behandlinger i pipelinen i 2024 genbrugsmidler godkendt til andre sygdomme, svarende til 2023.

Cummings tilskrev faldet manglende føderal finansiering og et fald i private investeringer fra den biofarmaceutiske industri. "Kort sagt har vi brug for flere investeringer fra regeringen og medicinalvirksomheder for at bekæmpe denne tendens med faldende kliniske forsøg," sagde han.

Forskerne indhentede data om studier registreret på ClinicalTrials.gov gennem International Alzheimer's and Related Dementias Research Portfolio (IADRP) og dens kategoriske system, Common Alzheimer's and Related Dementias Research Ontology (CADRO).

I 2024 udgjorde amyloid- og tau-mål 24 % af alle terapeutiske midler i porteføljen – 16 % for amyloid og 8 % for tau. Samlet set er 19 % af midlerne i porteføljen rettet mod neuroinflammation.

Kombinationsbehandlinger, herunder farmakodynamiske kombinationer, farmakokinetiske kombinationer og kombinationer, der sigter mod at forbedre blod-hjerne-barrierens penetration, var til stede i 2024-porteføljen, bemærkede forskerne.

"Der er et stort antal lægemidler i porteføljen, der har meget forskellige virkninger på hjernen," sagde Cummings.

"Det er sikkert at antage, at vi vil se mere komplekse biologiske terapier, der kræver intravenøs administration og omhyggelig overvågning af bivirkninger, svarende til kræftbehandlinger," tilføjede han.

I 2024 var der 48 studier, der evaluerede 32 lægemidler i fase III-forsøg til behandling af Alzheimers sygdom. Af disse var 37 % sygdomsmodificerende midler i form af små molekyler, 28 % var sygdomsmodificerende biologiske lægemidler, 22 % var neuropsykiatriske midler, og 12 % var kognitive forstærkere.

Af behandlingerne i fase III-forsøg var 34 % målrettet mod neurotransmittersystemer, 22 % målrettet mod amyloid-relaterede processer, og 12 % vurderede synaptisk plasticitet eller neurobeskyttelse. Studier af metaboliske og bioenergetiske mål, inflammation eller proteostase tegnede sig hver for 6 % af forsøgene. Færre fase III-studier omhandlede tau, neurogenese, vækstfaktorer og hormoner eller døgnrytme-relaterede processer.

Porteføljen for 2024 omfattede også 90 fase II-studier, der evaluerede 81 lægemidler, og 26 fase I-studier, der testede 25 stoffer.

"De otte lægemidler, der rapporterer fase II-data i år, er alle antiinflammatoriske lægemidler, og de biomarkører, der er inkluderet i studierne, vil give os mulighed for at studere vigtigheden af individuelle aspekter af inflammation i detaljer," bemærkede Cummings.

Det tager et årti at føre et eksperimentelt lægemiddel fra fase I til fase II, og næsten to år mere til FDA-gennemgang, bemærkede Cummings. "Vi ved, at de fleste lægemidler fejler, men ikke alle," sagde han og tilføjede, at selv lægemidler, der fejler i kliniske forsøg, "kan fortælle os meget."