Alzheimers behandlingsforsøg: store investeringer påkrævet

To nye analyser af kliniske forsøg fremhæver behovet for øget investering i Alzheimers behandlinger.

På 2024 American Geriatrics Society (AGS) Scientific Meeting evaluerede forskere kliniske forsøg med Alzheimers sygdom finansieret af National Institute on Aging (NIA) over en 20-årig periode. En anden analyse, offentliggjort i tidsskriftet Alzheimers and Dementia: Translational Research and Clinical Interventions, gav et omfattende overblik over aktive lægemiddeludviklingsstudier til Alzheimers sygdom.

NIA Alzheimers sygdom klinisk forsøg

Selvom der årligt bruges 3,5 milliarder USD på føderalt sponsoreret forskning i Alzheimers sygdom i USA, er der kun to sygdomsmodificerende lægemidler, der er nået på markedet: lecamemab (Leqembi) og aducanumab (Aduhelm, nu udgået), sagde Kavya Shah, MPhil-kandidat. Fra University of Cambridge i England, ved AGS-mødet.

Shah præsenterede resultaterne af en gennemgang af NIA-finansieret forskning i Alzheimers sygdom på ClinicalTrials.gov i løbet af de sidste to årtier. I denne periode udvidede 21st Century Cures Act af 2016 finansieringen af NIA, hvilket øgede mængden af akademisk forskning i ikke-medikamentelle behandlinger og efterfølgende øgede antallet af nye lægemiddelforsøg.

"Vi gennemførte denne undersøgelse for at lære mere om kliniske forsøg finansieret af NIA – den primære finansieringskilde til Alzheimers sygdomsforskning i USA – med det mål at identificere indsigt i, hvordan føderale midler kan allokeres mere effektivt til hastighed søgen efter effektive behandlinger for Alzheimers sygdom," sagde han.

Shah og kolleger identificerede 292 interventionsforsøg støttet af NIA fra 2002 til 2023. Størstedelen undersøgte adfærdsmæssige (41,8 %) eller lægemiddelinterventioner (31,5 %).

Blandt NIA-sponsorerede lægemiddelforsøg var de mest almindelige mål amyloid (34,8 %), andre neurotransmittere end acetylcholin (16,3 %) og det kolinerge system (8,7 %). Omkring en tredjedel (37%) af de testede lægemiddelforbindelser var nye.

"Mindre end en tredjedel af forsøgene med NIA Alzheimers sygdom i løbet af de sidste to årtier har været farmakologiske undersøgelser, og de fleste af disse har også været tidlige forsøg," bemærkede Shah.

"Selvom NIA-finansieringen er blevet øget gennem føderale initiativer såsom 21st Century Cures Act, har vi ikke set en tilsvarende stigning i antallet af NIA-forsøg, der studerer nye lægemiddelforbindelser til Alzheimers sygdom," tilføjede han. "I fremtiden vil det være vigtigt at evaluere NIAs investeringsstrategi, så den mere effektivt kan drive søgen efter sikre og effektive behandlinger for Alzheimers sygdom."

Medicinportefølje til Alzheimers sygdom

Den årlige gennemgang rapporterede et fald i antallet af forsøg, lægemidler og nye kemiske enheder i Alzheimers terapeutiske pipeline i 2024, men et tilsvarende antal genbrugte midler.

I en evalueringsundersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Alzheimers and Dementia: Translational Research and Clinical Interventions, Jeffrey Cummings, MD, ScD, fra University of Nevada, Las Vegas, og hans medforfattere rapporterede, at der var 164 aktive forsøg og 127 unikke behandlinger i behandlingspipelinen i 2024, et fald på cirka 10 % sammenlignet med 2023.

Der var 88 nye kemiske forbindelser i porteføljen i 2024, et fald på 13 % fra det foregående år, rapporterede forskerne. Samlet set var 39 behandlinger i 2024-porteføljen genbrugsmidler godkendt til andre sygdomme, svarende til 2023.

Cummings tilskrev faldet til mangel på føderal finansiering og faldende private investeringer fra den biofarmaceutiske industri. "Simpelt sagt har vi brug for flere investeringer fra regeringer og medicinalvirksomheder for at bekæmpe denne tendens med faldende kliniske forsøg," sagde han.

Forskerne indhentede data om undersøgelser registreret på ClinicalTrials.gov gennem International Alzheimers Disease and Related Dementias Research Portfolio (IADRP) og dets kategoriseringssystem, Common Alzheimers and Related Demensforskningsontologi (CADRO).

I 2024 udgjorde amyloid- og tau-mål 24 % af alle terapeutiske midler i pipelinen – 16 % for amyloid og 8 % for tau. Samlet set er 19 % af midlerne i porteføljen rettet mod neuroinflammation.

Kombinationsterapier, herunder farmakodynamiske kombinationer, farmakokinetiske kombinationer og kombinationer rettet mod at forbedre blod-hjerne-barriere-penetration, var til stede i 2024-porteføljen, bemærkede forskerne.

"Der er et stort antal lægemidler i porteføljen, som har meget forskellige virkninger på hjernen," sagde Cummings.

"Det er sikkert at antage, at vi vil se mere komplekse biologiske behandlinger, der kræver intravenøs administration og omhyggelig overvågning af bivirkninger, svarende til cancerterapier," tilføjede han.

I 2024 var der 48 undersøgelser, der evaluerede 32 lægemidler i fase III-forsøg for Alzheimers sygdom. Af disse var 37 % sygdomsmodificerende små molekyler, 28 % var sygdomsmodificerende biologiske lægemidler, 22 % var neuropsykiatriske midler, og 12 % var kognitive forstærkere.

Af behandlingerne i fase III forsøg målrettede 34 % neurotransmittersystemer, 22 % målrettede amyloid-relaterede processer og 12 % vurderede synaptisk plasticitet eller neurobeskyttelse. Undersøgelser af metaboliske og bioenergetiske mål, inflammation eller proteostase tegnede sig for 6% hver. Færre fase III-studier fokuserede på tau, neurogenese, vækstfaktorer og hormoner eller processer relateret til døgnrytmer.

2024-porteføljen omfattede også 90 fase II-studier, der evaluerede 81 lægemidler og 26 fase I-studier, der testede 25 midler.

"De otte lægemidler, der rapporterer fase II-data i år, er alle antiinflammatoriske lægemidler, og de biomarkører, der er inkluderet i undersøgelserne, vil give os mulighed for at dykke ned i betydningen af individuelle aspekter af inflammation," bemærkede Cummings.

Det tager et årti at fremme et eksperimentelt lægemiddel fra fase I til fase II, og næsten yderligere 2 år til FDA-gennemgang, bemærkede Cummings. "Vi ved, at de fleste lægemidler fejler, men ikke alle af dem fejler," sagde han og tilføjede, at selv lægemidler, der fejler kliniske forsøg, "kan fortælle os meget."