Afkodning af diabetes: hvordan tarmmikrobiotaen påvirker sygdomsrisikoen

I et nyligt studie offentliggjort i tidsskriftet Nature Medicine undersøgte et team af forskere mere end 8.000 metagenomiske sekvenser fra personer med prædiabetes, type 2-diabetes og normal glykæmisk status for at bestemme, hvordan subtype- og stammespecifikke mikrobielle træk og funktioner bidrager til de patologiske mekanismer for type 2-diabetes.

Type 2-diabetes er et hastigt voksende globalt sundhedsproblem, der påvirker mere end 500 millioner mennesker verden over. β-cellemasse og -funktion i bugspytkirtlen falder over tid hos patienter med type 2-diabetes, og insulinresistens ledsages ofte af lavgradig systemisk inflammation.

Der er bevis for, at tarmmikrobiomet spiller en afgørende rolle i menneskers stofskifte og sundhed, og ofte i interaktion med genetiske og miljømæssige faktorer. Forskning har også identificeret forskellige tarmmikrobielle signaturer forbundet med type 2-diabetes.

Mange af disse studier blev imidlertid udført i små stikprøver eller kontrollerede ikke for faktorer som fedme eller metforminbrug.

Forståelse af rollen af subtype- og stammespecifikke tarmmikrobiomfunktioner på molekylært niveau i type 2-diabetespatologi kræver standardiserede data fra en stor population.

I dette studie analyserede forskerne metagenomiske data fra 10 kohorter af individer fra Europa, USA og Kina med normal glykæmisk status, prædiabetes eller type 2-diabetes for at afkode stammespecifikke funktioner og molekylære træk i tarmmikrobiotaen, der bidrager mekanistisk til patologien af type 2-diabetes.

Selvom tidligere undersøgelser har identificeret specifikke mikrobielle arter og mikrobielle samfund, der øger den metaboliske risiko for type 2-diabetes, tog de ikke højde for, at mikrobens patogene mekanismer er stammespecifikke. For eksempel er K12-stammen af Escherichia coli harmløs, mens O157-stammen er patogen.

Forskerne indsamlede mere end 8.000 metagenomiske sekventeringsdata fra seks offentliggjorte og fire nye datasæt, der dækkede ti kohorter af mennesker med forskellig glykæmisk status.

Fænotypiske data fra kohorterne og metagenomiske sekvenser blev først bearbejdet med henblik på standardisering, og den endelige studiepopulation bestod af 1.851 patienter med type 2-diabetes, 2.770 personer med prædiabetes og 2.277 deltagere med normal glykæmisk status.

De diagnostiske kriterier fra American Diabetes Association, som inkluderer oral glukosetolerancetest, fastende plasmaglukoseniveauer, medicinforbrug og risikofaktorer såsom kropsmasseindeks, samt laboratorietests for inflammatoriske og metaboliske faktorer, blev brugt til at harmonisere datasættet.

Sammenhængen mellem type 2-diabetesstatus og den samlede tarmmikrobiomkonfiguration blev først vurderet. Regressionsmodeller blev derefter brugt til at identificere artsniveausignaturer og forskelle i fordelingen af mikrobielle træk mellem grupper i henhold til glykæmisk status.

Forskerne udførte også kohortespecifikke metaanalyser for at undersøge sammenhængen mellem mikrobiel funktion på samfundsniveau, såsom enzymer og biokemiske veje, og type 2-diabetes.

Derudover blev der udført sensitive analyser for at sikre, at de identificerede mikrobielle signaturer forbundet med type 2-diabetes ikke delvist skyldtes komorbiditeter.

Undersøgelsen identificerede 19 fylogenetisk forskellige arter i dysbiose hos patienter med type 2-diabetes. Tarmmikrobiomet hos patienter med type 2-diabetes viste en højere forekomst af Clostridium bolteae og en lavere forekomst af Butyrivibrio crossotus.

Derudover er funktionelle ændringer, der forekommer på mikrobielt samfundsniveau på grund af denne dysbiose, blevet forbundet med glukosemetabolismeforstyrrelser og type 2-diabetespatologi.

Andre pathways forbundet med type 2-diabetes, som var forbundet med funktionelle ændringer på mikrobielt samfundsniveau, omfattede nedsat butyratfermentering og øget syntese af bakterielle immunogene strukturelle komponenter.

Da analyserne blev løst for specifikke bakteriestammer, viste undersøgelsen også, at sammenhænge mellem type 2-diabetespatologi og tarmmikrobiomet viste heterogenitet inden for arter.

Stammespecifikke funktioner såsom horisontal genoverførsel, biosyntese af forgrenede aminosyrer og dem, der er relateret til inflammation og oxidativ stress, bidrog væsentligt til denne heterogenitet.

Variationer i risikoen for type 2-diabetes blandt individer var også forbundet med intra-arts diversitet for 27 tarmmikrobiotaarter, herunder Eubacterium rectale, som viste stammespecificitet på populationsniveau.

Samlet set viste undersøgelsen, at tarmmikrobiomets dysbiose spiller en funktionel rolle i patogenesen af type 2-diabetes med direkte involvering i mekanismer som glukosemetabolisme og butyratfermentering.

Desuden viste resultaterne, at stammespecifikke funktioner er heterogent forbundet med type 2-diabetespatologi, hvilket giver ny indsigt i de mekanismer, hvorigennem tarmmikrobiomet er forbundet med type 2-diabetes.