Hudens vigtigste funktionelle enheder, der er involveret i heling af huddefekter og ardannelse

Der er mange klæbende molekyler - de skaber alle et støttenetværk, langs hvilket celler bevæger sig, binder sig til bestemte receptorer på overfladen af cellemembraner og transmitterer information til hinanden ved hjælp af mediatorer: cytokiner, vækstfaktorer, nitrogenoxid osv.

Basal keratinocyt

Basal keratinocytter er ikke kun modercellen i epidermis, som danner grundlag for alle overliggende celler, men også et mobilt og kraftfuldt bioenergetisk system. De producerer en masse biologisk aktive molekyler, såsom epidermal vækstfaktor (EGF), insulinlignende vækstfaktorer (IGF), fibroblastvækstfaktorer (FGF), blodpladevækstfaktor (PDGF), makrofagvækstfaktor (MDGF), vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), transformerende vækstfaktor alfa (TGF-a) osv. Efter at have lært om skader på epidermis gennem informationsmolekyler, begynder basal keratinocytter og kambialceller i svedkirtler og hårsækker aktivt at proliferere og bevæge sig langs bunden af såret for at epitelisere det. Stimuleret af sårdetritus, inflammationsmediatorer og fragmenter af ødelagte celler, syntetiserer de aktivt vækstfaktorer, der fremmer accelereret sårheling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kollagen

Den vigtigste strukturelle komponent i bindevæv og arvæv er kollagen. Kollagen er det mest almindelige protein hos pattedyr. Det syntetiseres i huden af fibroblaster fra frie aminosyrer i nærvær af en cofaktor - ascorbinsyre - og udgør næsten en tredjedel af den samlede masse af humane proteiner. Det indeholder prolin, lysin, methionin og tyrosin i små mængder. Glycin tegner sig for 35%, og hydroxyprolin og hydroxylysin tegner sig for 22% hver. Omkring 40% af det findes i huden, hvor det er repræsenteret af kollagen af typerne I, III, IV, V og VII. Hver type kollagen har sine egne strukturelle træk, præferentiel lokalisering og udfører derfor forskellige funktioner. Kollagen type III består af tynde fibriller, i huden kaldes det retikulært protein. Det er til stede i større mængder i den øvre del af dermis. Kollagen type I er det mest almindelige humane kollagen, det danner tykkere fibriller i de dybe lag af dermis. Kollagen type IV er en komponent af basalmembranen. Kollagen type V er en del af blodkarrene og alle lag af dermis, kollagen type VII danner "forankrings"-fibriller, der forbinder basalmembranerne med det papillære lag af dermis.

Kollagens grundstruktur er en triplet-polypeptidkæde, der danner en triple-helixstruktur, som består af alfa-kæder af forskellige typer. Der findes 4 typer alfa-kæder, og deres kombination bestemmer typen af kollagen. Hver kæde har en molekylvægt på omkring 120.000 kDa. Enderne af kæderne er frie og deltager ikke i dannelsen af helixen, så disse punkter er følsomme over for proteolytiske enzymer, især over for kollagenase, som specifikt bryder bindingerne mellem glycin og hydroxyprolin. I fibroblaster er kollagen i form af triplet-helixer af prokollagen. Efter ekspression i den intercellulære matrix omdannes prokollagen til tropokollagen. Tropokollagenmolekyler er forbundet med hinanden med en forskydning på 1/4 af længden, fikseret af disulfidbroer og får således en strimmellignende striber, der er synlig i et elektronmikroskop. Efter frigivelsen af kollagenmolekyler (tropokollagen) til det ekstracellulære miljø, samles de i kollagenfibre og bundter, der danner tætte netværk og skaber en stærk ramme i dermis og hypodermis.

Subfibriller bør betragtes som den mindste strukturelle enhed af modent kollagen i den menneskelige huddermis. De har en diameter på 3-5 μm og er spiralformet arrangeret langs fibrillen, som betragtes som et strukturelt element i kollagen af 2. orden. Fibriller har en diameter på 60 til 110 μm. Kollagenfibriller, grupperet i bundter, danner kollagenfibre. Diameteren af en kollagenfiber er fra 5-7 μm til 30 μm. Tæt placerede kollagenfibre dannes til kollagenbundter. På grund af kompleksiteten af kollagenstrukturen og tilstedeværelsen af spiralformede tripletstrukturer forbundet af tværbindinger af forskellige ordener, tager syntesen og katabolismen af kollagen en lang periode, op til 60 dage.

Ved hudtraumer, som altid ledsages af hypoxi, ophobning af henfaldsprodukter og frie radikaler i såret, øges fibroblasternes proliferative og syntetiske aktivitet, og de reagerer med øget kollagensyntese. Det er kendt, at dannelsen af kollagenfibre kræver visse betingelser. Således accelererer et let surt miljø, nogle elektrolytter, chondroitinsulfat og andre polysaccharider fibrillogenese. C-vitamin, katekolaminer, umættede fedtsyrer, især linolsyre, hæmmer kollagenpolymerisation. Selvregulering af kollagensyntese og -nedbrydning reguleres også af aminosyrer, der findes i det intercellulære miljø. Således hæmmer polykationen poly-L-lysin kollagenbiosyntesen, og polyanionen poly-L-glutamat stimulerer den. På grund af det faktum, at tiden for kollagensyntese er vigtigere end tiden for dens nedbrydning, forekommer en betydelig ophobning af kollagen i såret, hvilket bliver grundlaget for det fremtidige ar. Nedbrydningen af kollagen udføres ved hjælp af fibrinolytisk aktivitet af specielle celler og specifikke enzymer.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kollagenase

Det specifikke enzym til nedbrydning af de mest almindelige kollagentyper I og III i huden er kollagenase. Enzymer som elastase, plasminogen og andre enzymer spiller en hjælperolle. Kollagenase regulerer mængden af kollagen i huden og arvævet. Det menes, at størrelsen af det ar, der forbliver på huden efter at såret er helet, hovedsageligt afhænger af kollagenases aktivitet. Det produceres af epidermale celler, fibroblaster, makrofager, eosinofiler og er en metalloproteinase. Fibroblaster, der deltager i ødelæggelsen af kollagenholdige strukturer, kaldes fibroklaster. Nogle fibroklaster udskiller ikke kun kollagenase, men absorberer og udnytter også kollagen. Afhængigt af den specifikke situation i såret, makroorganismens tilstand, rationaliteten af behandlingsforanstaltninger, tilstedeværelsen af samtidig flora, enten fibrinogenese eller fibroklaseprocesser, dvs. syntese eller ødelæggelse af kollagenholdige strukturer, dominerer i skadeszonen. Hvis friske celler, der producerer kollagenase, holder op med at trænge ind i inflammationsstedet, og gamle mister denne evne, opstår en forudsætning for kollagenophobning. Derudover betyder høj kollagenaseaktivitet på inflammationsstedet ikke, at dette er en garanti for optimering af reparative processer, og at såret er sikret mod fibrøse transformationer. Aktivering af fibrolytiske processer betragtes ofte som en forværring af inflammation og dens kronisering, mens overvægt af fibrogenese betragtes som dens dæmpning. Fibrogenese, eller dannelsen af arvæv på stedet for hudskade, udføres hovedsageligt med deltagelse af mastceller, lymfocytter, makrofager og fibroblaster. Det udløsende vasoaktive moment udføres ved hjælp af mastceller, biologisk aktive stoffer, som hjælper med at tiltrække lymfocytter til læsionen. Vævshenfaldsprodukter aktiverer T-lymfocytter, som via lymfokiner forbinder makrofager med den fibroblastiske proces eller direkte stimulerer makrofager med proteaser (nekrohormoner). Mononukleære celler stimulerer ikke kun fibroblastfunktionen, men hæmmer dem også, idet de fungerer som sande regulatorer af fibrogenese, hvorved inflammatoriske mediatorer og andre proteaser frigives.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Mastceller

Mastceller er celler karakteriseret ved pleomorfi med store runde eller ovale kerner og hyperkromt farvede basofile granuler i cytoplasmaet. De findes i store mængder i den øvre dermis og omkring blodkar. De er en kilde til biologisk aktive stoffer (histamin, prostaglandin E2, kemotaktiske faktorer, heparin, serotonin, blodpladevækstfaktor osv.). Når huden er beskadiget, frigiver mastcellerne dem til det ekstracellulære miljø, hvilket udløser en initial kortvarig vasodilatorreaktion som reaktion på skade. Histamin er et potent vasoaktivt lægemiddel, der fører til vasodilatation og øget permeabilitet af vaskulærvæggen, især postkapillære venoler. I 1891 vurderede II Mechnikov denne reaktion som beskyttende for at lette adgangen for leukocytter og andre immunkompetente celler til læsionen. Derudover stimulerer det melanocytternes syntetiske aktivitet, som er forbundet med den hyppigt forekommende posttraumatiske pigmentering. Det forårsager også stimulering af mitose af epidermale celler, hvilket er et af nøglemomenterne i sårheling. Heparin reducerer til gengæld permeabiliteten af det intercellulære stof. Mastceller er således ikke kun regulatorer af vaskulære reaktioner i skadeszonen, men også af intercellulære interaktioner og dermed immunologiske, beskyttende og reparerende processer i såret.

Makrofager

I fibrogeneseprocessen, i sårreparation, spiller lymfocytter, makrofager og fibroblaster en afgørende rolle. Andre celler spiller en sekundær rolle, da de kan påvirke triadens funktion (lymfocytter, makrofager, fibroblaster) gennem histamin og biogene aminer. Celler interagerer med hinanden og med den ekstracellulære matrix gennem membranreceptorer, adhæsive intercellulære og cellulære matrixmolekyler, mediatorer. Aktiviteten af lymfocytter, makrofager og fibroblaster stimuleres også af vævshindringsprodukter, T-lymfocytter forbinder makrofager med den fibroblastiske proces gennem lymfokiner eller stimulerer makrofager direkte med proteaser (nekrohormoner). Makrofager stimulerer til gengæld ikke kun fibroblasternes funktioner, men hæmmer dem også ved at frigive inflammatoriske mediatorer og andre proteaser. I sårhelingsstadiet er de vigtigste aktive celler således makrofager, som spiller en aktiv rolle i at rense såret for cellulært detritus, bakteriel infektion og fremmer sårheling.

Makrofagernes funktion i epidermis udføres også af Langerhanske celler, som også findes i dermis. Når huden beskadiges, beskadiges også Langerhanske celler, hvilket frigiver inflammationsmediatorer, såsom lysosomale enzymer. Vævsmakrofager eller histiocytter udgør omkring 25% af bindevævets cellulære elementer. De syntetiserer en række mediatorer, enzymer, interferoner, vækstfaktorer, komplementproteiner, tumornekrosefaktor, har høj fagocytisk og bakteriedræbende aktivitet osv. Når huden beskadiges, øges metabolismen i histiocytter kraftigt, de øges i størrelse, deres bakteriedræbende, fagocytiske og syntetiske aktivitet øges, hvilket resulterer i, at et stort antal biologisk aktive molekyler trænger ind i såret.

Det er blevet fastslået, at fibroblastvækstfaktor, epidermal vækstfaktor og insulinlignende faktor, der udskilles af makrofager, accelererer sårheling, mens transformerende vækstfaktor-beta (TGF-B) stimulerer dannelsen af arvæv. Aktivering af makrofagers aktivitet eller blokering af visse receptorer i cellemembraner kan regulere processen med hudreparation. For eksempel er det muligt at aktivere makrofager ved hjælp af immunstimulerende midler, hvilket øger den ikke-specifikke immunitet. Det er kendt, at makrofager har receptorer, der genkender mannoseholdige og glukoseholdige polysaccharider (mannaner og glukaner), som findes i Aloe Vera. Derfor er virkningsmekanismen for aloe vera-præparater, der anvendes til langvarige ikke-helende sår, mavesår og akne, klar.

Fibroblaster

Den grundlæggende og mest udbredte cellulære form for bindevæv er fibroblast. Fibroblasternes funktion omfatter produktion af kulhydrat-protein-komplekser (proteoglykaner og glykoproteiner), dannelse af kollagen, reticulin og elastiske fibre. Fibroblaster regulerer metabolismen og den strukturelle stabilitet af disse elementer, herunder deres katabolisme, modellering af deres "mikromiljø" og epitel-mesenkymale interaktion. Fibroblaster producerer glycosaminoglykaner, hvoraf hyaluronsyre er den vigtigste. I kombination med fibroblasternes fibrøse komponenter bestemmer de også den rumlige struktur (arkitektonik) af bindevæv. Populationen af fibroblaster er heterogen. Fibroblaster med forskellig modenhedsgrad er opdelt i dårligt differentierede, unge, modne og inaktive. Modne former omfatter fibroklaster, hvor processen med kollagenlyse har forrang over funktionen af dets produktion.

I de senere år er heterogeniteten i "fibroblastsystemet" blevet specificeret. Tre mitotiske aktive forstadier til fibroblaster er blevet fundet - celletyperne MFI, MFII, MFIII og tre postmitotiske fibrocytter - PMFIV, PMFV, PMFVI. Ved celledeling differentierer MFI successivt til MFII, MFIII og PMMV. PMFV, PMFVI. PMFVI er karakteriseret ved evnen til at syntetisere kollagen I-, III- og V-typerne, progeoglykaner og andre komponenter i den intercellulære matrix. Efter en periode med høj metabolisk aktivitet degenererer PMFVI og undergår apoptose. Det optimale forhold mellem fibroblaster og fibrocytter er 2:1. Efterhånden som fibroblaster akkumuleres, aftager deres vækst som følge af ophør af deling af modne celler, der er gået over til kollagenbiosyntese. Kollagennedbrydningsprodukter stimulerer dets syntese i henhold til feedbackprincippet. Nye celler ophører med at dannes fra forstadier på grund af udtømning af vækstfaktorer, såvel som på grund af produktionen af væksthæmmere af fibroblasterne selv - chaloner.

Bindevæv er rigt på cellulære elementer, men udvalget af cellulære former er særligt bredt ved kronisk inflammation og fibroserende processer. Således optræder atypiske, kæmpestore, patologiske fibroblaster i keloidar. Disse er store i størrelse (fra 10x45 til 12x65 μm), hvilket er et patognomonisk tegn på keloid. Fibroblaster opnået fra hypertrofiske ar kaldes af nogle forfattere myofibroblaster på grund af højt udviklede bundter af aktiniske filamenter, hvis dannelse er forbundet med forlængelsen af fibroblastformen. Denne påstand kan dog indvendes, da alle fibroblaster in vivo, især i ar, har en aflang form, og deres udløbere undertiden har en længde, der overstiger mere end 10 gange cellekroppens størrelse. Dette forklares af arvævets tæthed og fibroblasternes mobilitet. De bevæger sig langs bundterne af kollagenfibre i arrets tætte masse i en ubetydelig mængde interstitiel substans. De strækker sig langs deres akse og bliver undertiden til tynde spindelformede celler med meget lange udløbere.

Øget mitotisk og syntetisk aktivitet af fibroblaster efter hudtraume stimuleres først af vævsnedbrydningsprodukter, frie radikaler, derefter af vækstfaktorer: (PDGF)-blodpladeafledt vækstfaktor, fibroblastvækstfaktor (FGF), derefter iMDGF-makrofagvækstfaktor. Fibroblaster syntetiserer selv proteaser (kollagenase, hyaluronidase, elastase), blodpladeafledt vækstfaktor, transformerende vækstfaktor-beta, epidermal vækstfaktor, kollagen, elastin osv. Reorganisering af granulationsvæv til arvæv er en kompleks proces baseret på en konstant skiftende balance mellem kollagensyntese og dets destruktion af kollagenase. Afhængigt af den specifikke situation producerer fibroblaster enten kollagen eller udskiller kollagenase under påvirkning af proteaser og frem for alt plasminogenaktivator. Tilstedeværelsen af unge, udifferentierede former for fibroblaster; kæmpe, patologiske, funktionelt aktive fibroblaster, sammen med overdreven kollagenbiosyntese, sikrer den konstante vækst af keloidar.

[ 14 ], [ 15 ]

Hyaluronsyre

Det er et naturligt polysaccharid med høj molekylvægt (1.000.000 dalton), som findes i det interstitielle rum. Hyaluronsyre er ikke-artsspecifik og hydrofil. En vigtig fysisk egenskab ved hyaluronsyre er dens høje viskositet, hvilket gør den til en cementerende stof, der binder kollagenbundter og fibriller til hinanden og til celler. Rummet mellem kollagenfibriller, små kar og celler er optaget af en opløsning af hyaluronsyre. Hyaluronsyre, der omslutter små kar, styrker deres væg og forhindrer udskillelse af den flydende del af blodet i det omgivende væv. Den udfører i høj grad en støttende funktion og opretholder vævets og hudens modstandsdygtighed over for mekaniske faktorer. Hyaluronsyre er en stærk kation, der aktivt binder anioner i det interstitielle rum, og dermed afhænger udvekslingsprocesserne mellem det cellulære og ekstracellulære rum, og proliferative processer i huden afhænger af tilstanden af glycosaminoglycaner og hyaluronsyre. Et molekyle hyaluronsyre har evnen til at holde omkring 500 vandmolekyler tæt på sig selv, hvilket er grundlaget for hydrofiliciteten og fugtkapaciteten i det interstitielle rum.

Hyaluronsyre findes i større mængder i det papillære lag af dermis, det granulære lag af epidermis, samt langs hudens kar og vedhæng. På grund af talrige carboxylgrupper er hyaluronsyremolekylet negativt ladet og kan bevæge sig i et elektrisk felt. Depolymeriseringen af syren udføres af enzymet hyaluronidase (lidase), som virker i to trin. Først depolymeriserer enzymet molekylet og spalter det derefter i små fragmenter. Som et resultat falder viskositeten af de geler, der dannes af syren, kraftigt, og permeabiliteten af hudstrukturerne øges. På grund af disse egenskaber kan bakterier, der syntetiserer hyaluronidase, let overvinde hudbarrieren. Hyaluronsyre har en stimulerende effekt på fibroblaster, forbedrer deres migration og aktiverer syntesen af kollagen, har en desinficerende, antiinflammatorisk og sårhelende effekt. Derudover har den antioxidante, immunstimulerende egenskaber og danner ikke komplekser med proteiner. Da det er i det intercellulære rum af bindevæv i form af en stabil gel med vand, sikrer det fjernelse af metaboliske produkter gennem huden.

Fibronektin

I processen med at stoppe den inflammatoriske reaktion genoprettes bindevævsmatrixen. En af de vigtigste strukturelle komponenter i den ekstracellulære matrix er glykoproteinet fibronektin. Fibroblaster og makrofager i såret udskiller aktivt fibronektin for at accelerere sårkontraktion og genoprette basalmembranen. Elektronmikroskopisk undersøgelse af sårfibroblaster afslører et stort antal parallelle bundter af cellulære fibronektinfilamenter, hvilket har gjort det muligt for en række forskere at kalde sårfibroblaster for myofibroblaster. Da det er et adhæsivt molekyle og findes i to former - cellulær og plasmatisk - fungerer fibronektin i den intercellulære matrix som "spær" og giver stærk adhæsion af fibroblaster til bindevævsmatrixen. Cellulære fibronektinmolekyler binder til hinanden via disulfidbindinger og fylder sammen med kollagen, elastin og glycosaminoglycaner den intercellulære matrix. Under sårheling fungerer fibronektin som et primært rammeværk, der skaber en bestemt orientering af fibroblaster og kollagenfibre i reparationszonen. Det binder kollagenfibre til fibroblaster via aktiniske bundter af fibroblastfilamenter. Fibronectin kan således fungere som en regulator af balancen i fibroblastiske processer, hvilket forårsager fibroblastiltrækning, binder til kollagenfibriller og hæmmer deres vækst. Det kan siges, at på grund af fibronektin går fasen med inflammatorisk infiltration i selve såret over i det granulomatøs-fibrøse stadie.

[ 16 ]