Mekanismer bag dannelsen af keloide og hypertrofiske ar

Mangel på komponenter, der er nødvendige for implementeringen af "beskyttende", fysiologisk inflammation, kan forlænge denne proces og overføre den til et "utilstrækkeligt" niveau. I tilfælde af sekundær infektion, der slutter sig til skaden på baggrund af nedsat immunitet, endokrinopatier og andre prædisponerende faktorer, opstår kronisk inflammation, hvilket fører til dysregenerering af dermis' bindevæv, ubalanceret ophobning af makromolekylære komponenter i bindevævet med dannelse af keloid- og hypertrofiske ar, som ofte kombineres til en gruppe af patologiske ar. Dybe skader på et stort område, især efter termiske og kemiske forbrændinger, med delvis ødelæggelse af hudvedhæng er blandt de farligste med hensyn til udseendet af patologiske ar. Reparationsprocessen i denne type skade er kompliceret på grund af fraværet af lige fragmenter af basalmembranen med basale keratinocytter. Sådanne skader forekommer ved forbrændinger af IIIa- og IIIb-grad: ved dyb kirurgisk dermabrasion, for eksempel efter fjernelse af tatovering: ved skader modtaget under militære handlinger, derhjemme, på arbejdet. I disse tilfælde er epiteliseringen langsom og. hovedsageligt på grund af de bevarede epitelceller i resterne af hårsækkene eller talgkirtlerne og svedkirtlerne. Derudover fører sådanne skader til et fald i kroppens generelle reaktivitet, lokal immunitet og ledsages ofte af en sekundær infektion. Den normale inflammatoriske reaktion udvikler sig til en langvarig inflammation med en fordybning af huddefekten og ophobning af nedbrydningsprodukter og frie radikaler i såret. Lignende processer forekommer i huden ved skader, der er dybere end det midterste lag af dermis, hvor selv hårsækkene praktisk talt ikke er bevaret. Hvis skaden har et stort område og ledsages af en proces med langvarig inflammation på grund af en sekundær infektion og tilstedeværelsen af et stort antal ødelagte væv, heler den altid ved sekundær intention. Desuden heler sådanne skader ofte ikke af sig selv. Autodermoplastik er påkrævet. Heling af store sårflader er langsom, ledsaget af dannelsen af granuleringer og en langvarig inflammatorisk reaktion, der går ud over tilstrækkelig inflammation. Hypoksi og nedsat mikrocirkulation som følge af en langvarig inflammatorisk proces fører til ophobning af hudaffald og inflammationsmediatorer i såret. Vævshindringsprodukter (autoantigener) fungerer som biologiske stimulatorer af fibrogenese og fører til en ubalance i dette system med dannelsen af et stort antal fibroblastiske celler, som er karakteriseret ved høj metabolisme. Derudover omdannes pericytter fra ødelagte kapillærer til fibroblaster. Ophobningen af funktionelt aktive fibroblaster på stedet for den patologiske proces bestemmer arten af yderligere ændringer i arvævet. På grund af nedsat mikrocirkulation,Friske makrofager stopper med at trænge ind i inflammationsstedet, hvorved de aktivt syntetiserer kollagenase - forudsætningerne for kollagenophobning skabes. Alt dette fører til ubalanceret vækst og overdreven dannelse af makromolekylære komponenter i bindevæv, især fibrillært kollagen, fibronektin, hyaluronsyre og sulfaterede glycosaminoglycaner, samt et øget indhold af bundet vand. Derudover fører en ændring i kollagenfibrenes morfologi til manifestation af trifunktionel tværgående pyridinolin-tværbinding i den, karakteristisk for type II-kollagen i bruskvæv og type I-kollagen i knoglevæv og sener. Oxidativ stress, der ledsager kronisk inflammation, bliver en yderligere lokal triggerfaktor, der fremkalder stimulering af fibroblasters syntetiske og proliferative aktivitet med øget metabolisme, hvilket forårsager dysregenerering af dermis' bindevæv med dannelse af keloider.

Således fremkalder og understøtter alle ovenstående faktorer en utilstrækkelig inflammatorisk reaktion i såret; patologisk proliferation af bindevæv med prævalens blandt cellulære elementer af funktionelt aktive med høj metabolisme, udifferentierede, unge celler i fibroblastserien, såvel som kæmpe funktionelt aktive patologiske fibroblaster med et højt niveau af syntese af atypisk kollagen og transformerende vækstfaktor-beta. I hypertrofiske og keloide ar overgår kollagendannelsen dets henfald på grund af mangel på kollagenase, hvilket resulterer i, at kraftig fibrose udvikles. Mangel på ascorbinsyre, sporstoffer (zink, kobber, jern, kobolt, kalium, magnesium), ilt supplerer den ugunstige lokale baggrund og understøtter en langvarig inflammatorisk proces, hvilket forværrer sårheling.

Ud over de ovennævnte patogenetiske momenter, der forklarer mekanismen for dannelsen af patologiske ar, er der stadig utilstrækkeligt undersøgte processer, såsom for eksempel autoimmune processer. I de senere år er der ved hjælp af meget følsom fastfase-enzymimmunoassay blevet opdaget naturlige autoantistoffer mod inflammationsmediatorer og mod forskellige typer kollagen, hvilket kan indikere autoimmune processers deltagelse i den hurtige vækst af arvæv og dannelsen af patologiske ar.

Når vi opsummerer de kendte lokale årsager til forekomsten af ikke-fysiologiske ar, bør vi også dvæle ved de generelle.

Almindelige årsager til dannelsen af keloider.

Dysfunktion i det endokrine system. Binyrebarkens funktionelle tilstand er af primær betydning. Keloide ar opstår ofte på grund af stress. Det er kendt, at kortikosteroider er stresshormoner, de hæmmer mitotisk og syntetisk aktivitet af celler og især fibroblaster, men accelererer deres differentiering, hvorved de hæmmer processen med arvævsdannelse og forlænger den inflammatoriske reaktion i såret. Udtømning af binyrebarken ved langvarig stress fører til mangel på kortikosteroider, adrenokortikotropt hormon fra hypofysen, øget fibrogenese og en stigning i arrets volumen.

Skjoldbruskkirtelhormoner, mineralokortikoider, androgener, somatotropt hormon og anabolske steroider stimulerer bindevæv, øger cellernes mitotiske og proliferative aktivitet, forbedrer kollagendannelsen og dannelsen af granulationsvæv. Overskydende frit testosteron i blodet omdannes under påvirkning af alfa-reduktase til dihydrotestosteron, som binder sig til receptorer i epitelcellerne i talgkirtlerne og dermale fibroblaster, hvilket forårsager deres proliferative, mitotiske og syntetiske aktivitet. En øget mængde af disse hormoner kan tjene som en prædisponerende faktor for væksten af keloider.

Østrogenmangel bidrager til kronisk inflammation på grund af svækkelse af reparationsprocesser og kollagendannelse.

Reduktion af den samlede reaktivitet

Nedsat generel og lokal immunitet på grund af kroniske sygdomme og stress fører til forringelse af leukocytters og makrofagers fagocytiske funktion og nedsat produktion af immunoglobuliner. Dette fører til ophobning af nedbrydningsprodukter, frie radikaler og infektiøse agenser i skadeszonen; forringelse af mikrocirkulationen og hypoxi, som spiller en væsentlig rolle i udviklingen af en langvarig inflammatorisk proces.

Forstyrrelse af centralnervesystemets regulatoriske funktioner.

Som følge heraf fører alle almindelige årsager, der bidrager til langvarig inflammation, til udviklingen af ugunstige processer i såret og giver impuls til en stigning i antallet af fibroblastiske celler, fremkomsten af forskellige populationer af fibroblaster med øget metabolisme, syntetisk og proliferativ aktivitet og følgelig til øget og forlænget fibrogenese.

Biokemi af keloid- og hypertrofiske ar

Hovedmassen i et keloidar består af kollagenfibre, som er bygget af fibrillære proteiner - tropokollagenmolekyler. Det er kendt, at kollagensyntesen i keloider er cirka 20 gange højere end i normal hud og 8 gange højere end i hypertrofiske ar. I unge keloidar er indholdet af type III-kollagen reduceret, i ældre ar er denne indikator den samme som i hypertrofiske ar. Det gennemsnitlige indhold af pyridin-tværbindinger i keloidkollagen er 2 gange højere end i hypertrofisk arkollagen. I unge hypertrofiske ar nærmer det øgede indhold af kollagen beta-kæder inden for 7 år efter skaden sig værdierne for normal hud, i keloidar observeres et sådant fald ikke.

Keloidar indeholder 4 gange mere calcium end normal hud, en stor mængde hyaluronsyre og chondroitinsulfater, hvilket betragtes som et af tegnene på en umoden tilstand af bindevævet. Forskning i de senere år har vist, at keloidar og blodet fra patienter med keloidar indeholder en betydelig mængde transformerende vækstfaktor - TGF-beta, bestående af en række molekyler (TGF-beta 1, TGF-beta 2, TGF-beta 3), som aktiverer cellulær proliferation, differentiering og stimulerer produktionen af ekstracellulær matrix.

Da arvæv primært består af kollagenfibre, og kollagennedbrydningen udløses af højt specialiserede enzymer kaldet vævskollagenaser, afhænger udseendet af et ar i høj grad af kollagenaseaktivitet og kollagen-kollagenase-forholdet.

Kollagenase produceret af fibroblaster og makrofager nedbryder kollagen, men de resulterende peptider stimulerer ny kollagensyntese i fibroblaster. Som følge heraf ændres forholdet mellem kollagen og kollagenase til fordel for kollagen. Hvis friske makrofager i dette tilfælde, som følge af mikrocirkulationsforstyrrelser, holder op med at trænge ind i inflammationsstedet, og gamle mister evnen til at udskille kollagenase, opstår en reel forudsætning for kollagenophobning. Dannelsen af fibrøst væv følger i disse tilfælde en anden vej end i tilfælde med normale ar. Aktiviteten af patologiske, funktionelt aktive fibroblaster fører til overdreven ophobning af makromolekylære komponenter i bindevæv, især kollagen, fibronektin, hyaluronsyre og sulfaterede glycosaminoglykaner. Mikrocirkulationens særegne træk i det resulterende arvæv bidrager til ophobningen af en stor mængde vand forbundet med disse molekyler, hvilket i kombination giver det kliniske billede af et keloidt eller hypertrofisk ar.

Hypertrofiske ar kombineres ofte i en fælles gruppe med keloidar på grund af det faktum, at begge typer er karakteriseret ved overdreven dannelse af fibrøst væv og opstår som følge af mikrocirkulationsforstyrrelser, hypoxi, sekundær infektion, nedsat lokal immunologisk reaktivitet, hvilket i sidste ende fører til en forlænget inflammatorisk reaktion og overgangen fra tilstrækkelig fysiologisk inflammation til utilstrækkelig. Nogle patienter har endokrinopatier. Det kliniske og morfologiske billede af disse to typer ar har meget til fælles, men der er også betydelige forskelle. Biokemien i hypertrofiske og keloidar adskiller sig også, især i kollagenmetabolisme, hvilket gør det muligt at sige, at hypertrofiske ar indtager en mellemliggende position i klassificeringen af ar mellem keloid og fysiologiske ar.