Zika-vaccine viser lovende resultater i forsøg

Npj Vaccines offentliggjorde resultaterne af forsøg før universitetsstudier med en Zika-virus (ZIKV) vaccinekandidat samlet på en viruslignende partikel (VLP) platform. Forskerne "plantede" domæne III af Zika-kappeproteinet (EDIII) på overfladen af en nanopartikel fra Qβ-bakteriofagkapsidet - den region, der producerer meget specifikke neutraliserende antistoffer og er mindre involveret i krydsreaktioner med andre flavivira (og derfor en lavere risiko for ADE, antistofforstærkning). Dette design viste sig at være selvadjuveret: der var ikke behov for yderligere immunresponsforstærkere. I to doser (med en booster efter 21 dage) forårsagede vaccinen en stærk Th1-respons og neutraliserende antistoffer hos mus, og hos dyr, der var modtagelige for Zika (en model med en defekt interferonrespons), forhindrede den hjerne- og testikelskader efter infektion.

Baggrund for undersøgelsen

Zika-virus er en flavivirus, der primært overføres af Aedes -myg, men også vertikalt (fra mor til foster), seksuelt og gennem blod. De fleste voksne har en mild infektion, men når virussen smittes under graviditet, kan den inficere moderkagen og fosterets udviklende hjernevæv, hvilket forårsager medfødt Zika-syndrom (herunder mikrocefali og øjenlæsioner). Virussen er også blevet påvist i sæd, hvilket understøtter seksuel transmission og gør forebyggelse afgørende for reproduktiv sundhed.

Trods intens udvikling af modforanstaltninger efter epidemien i 2015-2016 findes der stadig ingen godkendte Zika-vacciner. Der er flere forhindringer: faldende forekomst har gjort det vanskeligt at udføre store fase III-studier, finansiering og industriel interesse har vaklet, og biologien af beslægtede flavivira øger risikoen for antistofmedieret forstærkning (ADE) – hvor krydsreaktive, svagt neutraliserende antistoffer (som dem, der ses efter denguefeber) kan forstærke infektionen. Derfor værdsætter vaccinekandidater design, der er målrettet mod typespecifikke neutraliserende epitoper og minimerer krydsreaktioner.

Et af disse "smalle" mål anses for at være domæne III af envelopeproteinet (EDIII): hos mennesker efter Zika er en betydelig andel af stærke neutraliserende antistoffer rettet netop hertil, og EDIII indeholder i sig selv et receptorbindende motiv og "overlapper" mindre med denguefeber sammenlignet med andre regioner af E-proteinet. Derfor anvendes EDIII aktivt i design af protein-, nanopartikel- og vektorvacciner i håb om at opnå en meget specifik neutraliserende respons med en lavere risiko for ADE.

For at "booste" immunogeniciteten af sådanne punktmål uden unødvendige tilsætningsstoffer anvendes ofte viruslignende partikler (VLP'er). De imiterer virussens størrelse og geometri, gentager epitoper gentagne gange og regelmæssigt, dræner godt ned i lymfeknuderne og aktiverer effektivt B-celler. Bakteriofagbaserede platforme (for eksempel Qβ) muliggør kemisk binding af domæner som EDIII til overfladen af "tomme" kapsider - resultatet er et kompakt, sikkert "pindsvin" uden genetisk materiale, som ofte fungerer som et "selvadjuvans". Denne tilgang har allerede en lang historie i prækliniske studier og en række registrerede VLP-vacciner mod andre infektioner.

Hvorfor er dette vigtigt?

Zika er fortsat en trussel primært for gravide kvinder: virussen inficerer placenta og føtale neurale forløberceller, hvilket øger risikoen for medfødt Zika-syndrom med mikrocefali og alvorlige udviklingshæmninger; i sædvæsken kan virussen overleve i flere måneder og understøtte seksuel transmission. Trods mange års arbejde findes der stadig ingen godkendte vacciner; derudover skal enhver løsning være så sikker som muligt på baggrund af det kendte problem med ADE i beslægtede flavivirusser (f.eks. denguefeber). Den nye kandidat adresserer begge udfordringer: den er rettet mod EDIII (et mere typespecifikt mål) og kræver ikke eksterne adjuvanser, hvilket forenkler formuleringen og potentielt reducerer risici.

Hvordan vaccinen virker (og hvorfor fokus er på EDIII og VLP'er)

Konstruktionen er en "pindsvin"-nanopartikel: EDIII-mål er kemisk "syet" på det ikosaedriske Qβ-rammeværk (≈27 nm), og den resulterende kugle vokser til ≈47 nm - lige præcis til immunsystemets "smag". VLP'er gentager epitoper gentagne gange og regelmæssigt, aktiverer B-celler direkte og "fanges" let af antigenpræsenterende celler, hvilket i alt accelererer IgG-produktionen og kvaliteten af det sekundære respons. EDIII i sig selv blev opnået i E. coli og krydsbundet til VLP'er ved hjælp af standardlinkere (SMPH/SATA) - uden viralt RNA og uden levende vira. Dette design er både immunogent og sikkert.

Hvad eksperimenterne viste: immunogenicitet og beskyttelse - trin for trin

I en serie af seks uafhængige eksperimenter testede forfatterne både immunresponset (vildtype C57BL/6-stammen) og den reelle beskyttelse under infektion (følsom G129-model med mangel på type I-interferonreceptor). Behandlingen var prime + booster efter 21 dage; doser på 20 eller 50 μg EDIII-QβVLP'er.

• Humoral respons. Efter to vaccinationer undertrykte neutraliserende antistoftitre den cytopatiske effekt af ZIKV hos de fleste mus ved en fortynding på ≈1:80; protein EDIII alene uden "landing" på VLP'er producerede ikke sådanne antistoffer. IgG2b/IgG1-forholdet skiftede mod Th1, hvilket er karakteristisk for den antivirale profil.
• Cellulær respons. I milten hos vaccinerede dyr steg sekretionen af IFN-γ og TNF-α, andelen af effektor-T-celler (CD38^høj, CD62L^lav) udvidede sig, og populationen af CD4+ TNF-α+ / IL-2+ steg i fravær af "allergenisk" IL-4.
• Beskyttelse af organer under infektion. To uger efter boosteren blev G129-mus inficeret med 10^5 PFU af den brasilianske ZIKV-stamme. Kontrolgruppen viste vægttab, høje virustitre i lever, nyrer, æggestokke og især i hjernen; histologi viste nekrose og mikroblødninger i cortex og mellemhjernen. Vaccinerede dyr opretholdt deres vægt, virusniveauer i organerne var knap nok detekterbare, og hjernen lignede raske dyrs. Hos hanner forhindrede vaccinen testikelatrofi og bevarede sædkanalernes størrelse, vægt og normale arkitektur.

Hvad gør denne tilgang anderledes end tidligere?

• Smal målretning snarere end "hele envelope" EDIII vælges for at indfange neutraliserende og typespecifikke antistoffer og reducere involveringen af "cross-over"-epitoper, der teoretisk set kunne bidrage til ADE.
• Selv-adjuveret platform. Qβ-VLP'er fungerer i sig selv "som et adjuvans", hvilket eliminerer behovet for yderligere tilsætningsstoffer - plus simpel bioteknologisk fremstilling (EDIII fra E. coli, kemisk konjugering).
• Organbeskyttelse som et endepunkt. Forfatterne så ikke kun på titere, men også på funktionelle resultater - hjerne- og testikelhistologi, hvilket er vigtigt specifikt for Zika-patogenesen.

Hvor er forsigtigheden?

Dette er et præklinisk studie i mus. G129-modellen er overfølsom over for virussen og er ikke identisk med mennesker; doserne og vaccinationsintervallerne er eksperimentelle. Neutraliseringstiteren ( CPE-VNT ~1:80 ) er en god retningslinje for mus, men den kan ikke direkte overføres til at forudsige beskyttelse hos mennesker. Selvom valget af EDIII har til formål at reducere risikoen for ADE, vil kun præklinisk testning på flere niveauer (inklusive ikke-menneskelige primater) og kliniske faser i sidste ende afgøre spørgsmålet.

Hvad er det næste logiske skridt for forfattere og tilsynsmyndigheder?

• Udvid præklinisk: test sikkerhed/effekt i graviditetsmodeller og primater; forfin dosering og tidsplan; teststammebredde og beskyttelsesvarighed.
• Sammenlign platforme: nøgen EDIII, EDIII-VLP'er, mRNA-EDIII, head-to-head vektoropløsninger til neutralisering, T-celle respons og organpatologi.
• Overvågning: I forbindelse med sporadiske udbrud (Indien, Brasilien) er prioriteten fase I-beredskab hos voksne, efterfulgt af omhyggelig udvidelse til sårbare grupper.

En hurtig guide: Hvad er VLP-vacciner, og hvorfor er de elskede?

• Intet genom - ingen risiko for replikation. VLP'er efterligner virussens form, men er tomme indeni.
• Flere "udstillinger" af epitoper. Signalgentagelse forstærker B-celle-udløsning.
• Størrelsen er "passende" for lymfesystemet. Partikler på ≈20-100 nm trænger effektivt ind i lymfeknuderne og møder T-follikulære celler.
• Fleksibel kemi. Forskellige antigener kan hænges på det samme "framework" - praktisk til platformudvikling.

Kontekst: Hvorfor kapløbet om en Zika-vaccine ikke er slut

Selv uden for større epidemier er Zika ikke forsvundet: Antallet af mennesker i risikozoner er i milliardklassen, Aedes-bærere udvider deres udbredelsesområde, og smitte er mulig ikke kun via myg, men også vertikalt/seksuelt/gennem blod. Infektion under graviditet kan resultere i alvorlige udviklingsdefekter - fra mikrocefali til kognitiv svækkelse - hvilket gør vaccinen til et reproduktivt sundhedsproblem.

Forskningskilde: Côrtes N. et al. En VLP-baseret vaccine beskytter mod Zika-virusinfektion og forebygger hjerne- og testikelskader. npj Vaccines, 27. maj 2025 (bind 10, artikel 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4