Undersøgelse af mekanismen bag lægemiddeludslæt på huden

Selvom medicin ofte hjælper patienter med at helbrede eller lindre deres tilstand, lider millioner af mennesker verden over hvert år af uforudsigelige toksiske reaktioner på medicin. Især udslæt forårsaget af medicin, som inkluderer symptomer som rødme, blærer og kløe i huden, er ret almindelige.

Alvorlige lægemiddelreaktioner kan være livstruende og have langvarige konsekvenser. Derfor er det et vigtigt forskningsområde inden for lægevidenskaben at forstå, hvordan og hvorfor lægemiddelreaktioner opstår.

Med dette formål har tidligere undersøgelser identificeret specifikke varianter af visse gener som potentielle årsager til lægemiddeludslæt. Forskere mener, at gener, der koder for humant leukocytantigen (HLA), et protein udtrykt på overfladen af hvide blodlegemer, som spiller en vigtig rolle i immunsystemet, er involveret i udviklingen af lægemiddeludslæt. Nuværende teorier kan dog ikke forklare, hvorfor HLA-relaterede lægemiddeludslæt typisk forekommer på huden snarere end i flere organer i hele kroppen.

For at afhjælpe denne videnskløft har et forskerhold bestående af fakultetsmedlemmerne Shigeki Aoki, Kousei Ito og Akira Kazaoka fra Chiba University Graduate School of Medical and Pharmaceutical Sciences gennemført en dybdegående undersøgelse af forholdet mellem HLA og lægemiddeludslæt. Deres resultater blev offentliggjort i PNAS Nexus.

Forskerne udførte først en række eksperimenter på musekeratinocytter, som er den primære celletype, der findes i huden. Disse keratinocytter blev modificeret til at udtrykke en specifik variant af HLA-genet kaldet HLA-B57:01, som specifikt binder sig til det antivirale lægemiddel abacavir. De bekræftede derefter disse resultater i genetisk modificerede mus, der udtrykker HLA-B 57:01, og som blev eksponeret for abacavir.

Forskerne fandt, at keratinocytter, der udtrykte HLA-B*57:01 og blev eksponeret for abacavir, udviste stressresponser i det endoplasmatiske reticulum (ER), såsom øjeblikkelig frigivelse af calcium i cytosolen og øget ekspression af heat shock protein 70 (HSP70). De observerede også øget cytokinproduktion og migration af immunceller. Eksponering for abacavir forårsagede HLA-fejlfoldning i ER, hvilket førte til ER-stress.

Desuden fandt forskerne, at stress i ER kan reduceres ved hjælp af 4-phenylbutyrat (4-PB). Ved at eliminere denne stress var de i stand til at undertrykke forekomsten af alvorlige symptomer på lægemiddeludslæt. Denne nye viden kan danne grundlag for innovative behandlingsmuligheder for lægemiddeludslæt.

Men hvordan står denne nye information i kontrast til, hvad der allerede var kendt om HLA?

"HLA-molekyler er en integreret del af vores immunsystem, og præsenterer typisk fremmede antigener for hvide blodlegemer, som vurderer disse antigener som selvstændige eller ikke-selvstændige. I denne etablerede rolle spiller HLA normalt en sekundær rolle," forklarer Dr. Aoki.

"Vores undersøgelse fremhæver imidlertid en ny funktion af HLA-molekylet i hudceller. Vi fandt ud af, at en specifik HLA-genotype i keratinocytter kan genkende visse lægemidler som fremmede, hvilket udløser en stressrespons i endoplasmatisk retikulum."

Samlet set afslører resultaterne af denne undersøgelse en ny rolle for HLA-proteiner i at detektere og reagere på potentielle trusler i hudceller. Deres funktioner kan således række langt ud over blot at præsentere antigener for immunsystemet. Da en persons HLA-variant kan bestemmes gennem genetisk testning, kan denne undersøgelse desuden bidrage til at udvikle forebyggende foranstaltninger og diagnostiske metoder mod alvorlige bivirkninger.

Ifølge Dr. Aoki er dette i tråd med de nuværende tendenser og retninger inden for lægevidenskaben. "Om 10 år forventer vi at træde ind i æraen med det 'omfattende genom', hvor personlig medicin baseret på individuelle genomer vil blive standardpraksis," kommenterer han.

"Baseret på resultaterne af denne undersøgelse mener vi, at en omfattende forståelse af mekanismen bag HLA-afhængige bivirkninger vil muliggøre sikker lægehjælp, så patienterne undgår unødvendig lidelse på grund af bivirkninger."

Samlet set kan fremtidig forskning på dette område minimere forekomsten af lægemiddeludslæt og redde folk fra potentielt dødelige bivirkninger.