Smerte- og socialitetsneurale netværk: NOP-agonist dæmper hyperaktivering ved migræne

I Neuropsychopharmacology viste de, at i den klassiske musemodel for migræne (nitroglycerininjektion) lider ikke kun smertefølsomheden, men også social adfærd. En selektiv NOP-receptoragonist (Ro 64-6198) eliminerede både mekanisk allodyni og sociale funktionsnedsættelser; effekten blev delvist elimineret af NOP-antagonisten SB-612111, hvilket bekræfter anvendelsespunktet. Kortlægning af aktiverede neuroner (TRAP2/Ai9) afslørede en stigning i aktivitet i cingulitarcortex, amygdala, hippocampus, hypothalamus, periaqueductal grå substans (hos kvinder) og i nucleus caudal i trigeminusnerven (hos begge køn) - og alt dette blev normaliseret af Ro 64-6198.

Baggrund

• Migræne er en væsentlig årsag til tab af helbred. GBD anslår, at antallet af tilfælde er steget betydeligt mellem 1990 og 2021; migræne er fortsat den hyppigste årsag til levede år med handicap (især hos kvinder under 50).
• Nitroglycerin (NTG)-modellen er en valideret metode til at inducere "migrænelignende" symptomer hos dyr og mennesker. Hos mus reproducerer NTG hypereralgesi/allodyni og en række adfærdsmæssige træk; effekten ophæves delvist af kendte antimigrænemidler. Modellen anvendes i vid udstrækning til primær screening af terapeutiske mål.
• NOP/nociceptin-systemet er et lovende mål inden for smerte. NOP-receptoren (nociceptin/orphanin FQ) modulerer smertetransmission og stressresponser; agonister har vist smertestillende virkninger i modeller af neuropatisk og inflammatorisk smerte, potentielt med lavere "opioid"-risici. Præklinisk har Ro 64-6198 allerede vist sig at reducere NTG-induceret allodyni og lysfølsomhed hos mus, og effekten blokeres af antagonisten SB-612111. Dette understøttede ideen om at teste NOP-agonister specifikt i forbindelse med migræne.
• Migræne handler ikke kun om smerte: sociale funktioner påvirkes. En række adfærdsstudier af NTG-modeller har beskrevet forstyrrelser i social interaktion/affektive skift; derfor er det vigtigt at teste mål, der kan påvirke både smerte og social adfærd.
• Kortlægning af aktiverede neuroner: TRAP2/Ai9. Aktivitetsafhængig tagging (TRAP2)-teknologi giver os mulighed for at "mærke" neuroner, der aktiveres under en begivenhed (såsom et anfald) og derefter visualisere deres fordeling på tværs af hjernestrukturer – et praktisk værktøj til at se, hvordan et lægemiddel dæmper hyperaktiverede netværk.
• Hvad manglede før dette arbejde. Trods signaler om, at NOP-agonisme reducerer smertemanifestationerne ved NTG-migræne, var der ingen systematisk analyse af social adfærd og dens sammenligning med kortet over hjernehyperaktivering hos begge køn. Den nye artikel i Neuropsychopharmacology lukker netop dette hul.

Hvad gjorde de?

• Migrænelignende symptomer blev induceret hos han- og hunmus ved en enkelt administration af nitroglycerin (NTG).
• Mekanisk allodyni (periorbital og pote) og sociale tests (tre-kammer paradigme, partner novelty) blev vurderet.
• Mus fik den selektive NOP-receptoragonist Ro 64-6198; nogle dyr fik den samtidige antagonist SB-612111 for at teste specificiteten.
• Ved hjælp af TRAP2/Ai9-reportersystemet blev neuroner aktiveret efter NTG mærket, og aktiverings-"kortet" blev sammenlignet med og uden Ro 64-6198.

Hvad fandt de?

• NTG forårsagede både smerte og sociale underskud hos begge køn. Ro 64-6198 vendte disse effekter op og ned; NOP-blokade genoprettede delvist underskuddene.
• Smertelindring var kønsafhængig: Ro 64-6198 blokerede tydeligt allodyni hos mænd; hos kvinder var den smertestillende effekt svagere, men lægemidlet eliminerede sociale forstyrrelser hos begge køn.
• På hjerneniveau omfattede NTG smerte- og socialrelaterede netværk (ACC, amygdala, hippocampus, hypothalamus, PAG hos kvinder, trigeminuskernen hos begge køn). Denne hyperaktivering blev reduceret af Ro 64-6198.
• Forfatterne har uploadet rådataene til RepOD (Icm UW) til reanalyse.

Hvorfor er dette vigtigt?

• Migræne handler ikke kun om smerte. Social "handicap" - fra at undgå kontakt til at droppe ud af arbejdet - er et af de mest smertefulde aspekter for patienter. Arbejdet viser en biologisk forbindelse mellem migrænelignende smerter, sociale symptomer og NOP-signalering, hvilket viser, at disse forbindelser kan rammes med et enkelt mål.
• NOP-systemet (nociceptin/orphanin FQ) er en "fjerde" opioidlinje, der er i stand til at modulere smerte, stress og socialisering. Dyreforsøg understøtter det som et kandidatmål for migrænebehandling uden for serotoninaksen (triptaner/gapanter).

Hvordan det kan fungere

Ro 64-6198 aktiverer NOP-receptorer, hvilket dæmper smertetransmission i det trigeminovaskulære kredsløb og beroliger de limbisk-kortikale kredsløb involveret i angst/social undgåelse. Reduktion af NTG-induceret hyperaktivering i ACC, amygdala, hippocampus og PAG er en direkte neural korrelat til den observerede adfærdsforbedring.

Begrænsninger

• Dette er en musemodel for akut migræne. Den er valid, men beskriver ikke hele det kliniske billede (aura, kronisk migræne, komorbid angst/depression).
• Ro 64-6198 er et lægemiddel under forsøg; dets sikkerhed/virkning hos mennesker er ikke blevet påvist.
• Den udtalte kønsafhængighed af smertestillende medicin tyder på, at klinikken bliver nødt til at tage hensyn til køn og hormonel status.

Hvad er det næste?

• At teste NOP-agonister i kroniske migrænemodeller og i kombination med nuværende standarder (triptaner, CGRP-antagonister).
• Se efter biomarkører for respons (f.eks. ACC/amygdala-aktiveringsprofiler i fMRI hos mennesker).
• At teste om NOP-modulering reducerer social ubalance hos migrænepatienter - ikke kun smerteintensitet.

Kilde: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. et al. Ro 64-6198, en selektiv NOP-receptoragonist, dæmper sociale funktionsnedsættelser forbundet med NTG-induceret migrænesmerter. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z