'Risiko før undfangelse': Moderlig fedme udløser autisme før graviditet

Forskere har vist hos mus, at moderens fedme FØR undfangelsen i sig selv kan "omprogrammere" afkommets udviklende hjerne og forårsage autismelignende adfærdstræk hos hanner. Nøglen viste sig at være neuroepigenetik: transkriptionelle netværk og DNA-methylering i Homer1-genet, som kontrollerer synaptisk plasticitet, ændret på niveau med cortex og hippocampus. Arbejdet blev offentliggjort i Cells (MDPI).

Baggrund

• DOHaD-kontekst: Ideen om "sygdommens udviklingsmæssige oprindelse" angiver, at forældrenes tilstand før og under graviditeten programmerer barnets helbred gennem metaboliske og epigenetiske mekanismer. Ændringer i DNA-methylering, histonmodifikationer og mikroRNA'er i placenta og føtalt væv er blevet vist som årsag til fedme.
• Epidemiologi: Hos mennesker er et moderens BMI ≥ 30 før graviditet forbundet med øget risiko for NPC/AD hos børn; metaanalyser og store reviews giver bevis for sammenhængen, men fremhæver rollen af konfunderende faktorer (genetik, sociale faktorer) og behovet for mere stringente designs.
• Hvorfor er perioden "før undfangelse" vigtig: Moderens fedme påvirker ægcellen selv før befrugtning - der er beskrevet defekter i meiose, mitokondrier og DNA-methyleringsanomalier; nogle ændringer vender ikke, selv efter at man vender tilbage til en normal kost. Dette skaber et sårbarhedsvindue netop før graviditeten.
• Sådan adskiller du prækonceptionseffekter fra gestationseffekter: For en "ren" test anvendes IVF + embryotransfer/krydspleje i dyremodeller – dette er, hvad der gøres i det aktuelle Cells- studie, som viser, at HFD-eksponering kun før undfangelse hos en oocytdonor allerede er tilstrækkelig for fænotypen hos afkommet.
• Den neuroepigenetiske akse hos HOMER1: HOMER1/Homer1a er aktivitetsafhængige regulatorer af synaptisk plasticitet; Homer1a er involveret i styringen af excitatoriske synapser, med implikationer for læring/hukommelse og netværksfølsomhed. Derfor forekommer de isoform/methyleringsskift i Homer1, der findes i dette arbejde, biologisk plausible.
• Kønsforskelle: Hos mennesker og dyr udtrykkes autismerelaterede fænotyper oftere hos mænd; nyere CDC-data bekræfter en højere prævalens af ASD hos drenge (forholdet mand/kvinde ≈3,4:1 i 2022), hvilket stemmer overens med mænds sårbarhed i modellerne.
• Den praktiske folkesundhedsmæssige implikation er, at fokus på sundhed før undfangelsen (vægt, insulinresistens, ernæring, inflammation) ikke kun er berettiget af obstetriske, men også neurologiske udviklingsmæssige risici. Eksperter anbefaler dog at overveje kost-/livsstilsændringer tidligt og undgå ekstreme indgreb tæt på undfangelsen.
• Datasættets begrænsninger: Kausalitet er ikke bevist hos mennesker; forstyrrende effekter er store. Dyremodeller giver mekanistiske spor (oocyt-epigenetik → hjerne → adfærd), men kræver omhyggelig oversættelse til klinikken. Den aktuelle artikel i Cells tilføjer en brik til puslespillet: eksponering for moderen før undfangelsen kan efterlade et langvarigt neuroepigenetisk aftryk på afkommet.

Hvad gjorde de?

For at adskille effekterne før undfangelse og under graviditeten anvendte teamet IVF + embryotransfer og krydspleje. Donor- og/eller rugemødre fik en fedtrig kost (HFD, 45% kcal fedt) i 8-10 uger, hvilket skabte tre grupper:

1. KONTROL — donorer og rugemødre på normal kost;
2. GAM-HFD - fedme kun hos oocytdonorer (før befrugtning), surrogater er normale;
3. SUR-HFD - normale donorer, fedme hos rugemødre (kun under graviditet).

Afkommet blev udsat for en række tests: ultralydsvokaliseringer (PND 8/10/12), trekammer-social præferencetest (PND 25), selvpleje (PND 30) og pluslabyrint (PND 40). Cortex (RNA-seq) og hippocampus (WGBS - fuldgenombisulfitsekventering) blev taget til molekylær analyse.

Hovedresultater

• Adfærd: Autismelignende træk (forbindelse/kommunikation, socialitet, stereotypi) blev observeret hos mænd fra GAM-HFD-gruppen - dvs. når fedme kun var til stede før undfangelsen (hos oocytdonorer). Der var ingen signifikante ændringer i fedme kun under graviditet (SUR-HFD). Angst ændrede sig ikke. Størrelse af adfærdsgrupper: n=7.
• Transkriptom: i cortex konvergerede "autismeklynger" af gener på Homer1; hos "upåvirkede" søskende fra den samme GAM-HFD-linje blev andre, sandsynligvis kompenserende moduler (stress/apoptose/metabolisme), aktiveret.
• Epigenetik: Der var ingen globale metyleringsforskydninger i hippocampus, men et slående billede blev afsløret på den alternative Homer1-promotor: i "ASD-klassificerede" mus var den demethyleret, i kontrolgruppen var den hypermethyleret, og i "resistent" NESTED var den intermediær. Dette er forbundet med øget ekspression af den korte, aktivitetsinducerede isoform af Homer1a, hvilket ændrer den postsynaptiske arkitektur.

Hvorfor er dette vigtigt?

• Arbejdet peger på et kritisk vindue før graviditet, hvor moderens metaboliske tilstand kan sætte langsigtede neurologiske udviklingsbaner hos afkommet gennem epigenetisk omprogrammering af neuronale gener. Dette bidrager til epidemiologiske signaler, der forbinder moderens fedme og risikoen for autismespektrumforstyrrelser.
• Identifikation af en specifik Homer1/Homer1a-akse giver et benchmark for biomarkører og fremtidige interventioner målrettet isoformspecifik regulering og synaptisk plasticitet.

Hvad dette ikke beviser (vigtige forbehold)

• Dette er en musemodel med begrænset antal; molekylære analyser blev udført på en lille delmængde (n=3 pr. sekventeringsgruppe) uden celletypeopløsning. Validering i andre stammer/aldre og longitudinelle serier er nødvendig.
• IVF/superovulation kan i sig selv påvirke epigenetikken, selvom alle grupper her gennemgik de samme procedurer. Kausalitet på methylerings-→-adfærdsniveau kræver funktionel validering (promotor-/isoformmanipulation).
• Resultaterne kan ikke direkte overføres til mennesker: epigenetisk topologi og sårbarhedstærskler varierer mellem arter.

Praktiske noter og hvad der nu skal ske

• Den medicinske forstand ligger i forebyggelse før graviditet: kontrol af vægt, insulinresistens, ernæring og inflammation før planlægning af en graviditet kan være lige så vigtig som pleje under graviditeten. (Dette er en konklusion baseret på resultaternes logik; dette arbejde fastsætter endnu ikke kliniske anbefalinger til mennesker.)
• Videnskabelige trin: (1) validering af Homer1a-signaturer i uafhængige modeller/væv og på niveau med individuelle celletyper; (2) kausale tests (alternativ promotormethyleringsredigering, optogenetik/kemogenetik af isoformer); (3) søgning efter blod-epigenetiske proxyer til tidlig screening.

Kilde: Allan NP et al. Præ-undfangelsesovervægt hos moderen giver autismespektrumforstyrrelseslignende adfærd hos museafkom gennem neuroepigenetisk dysregulering. Cells 14(15):1201, 2025. Åben adgang. https://doi.org/10.3390/cells14151201