Reduktion af dopaminoverophedning: Eksperiment med nyt skizofrenilægemiddel

I Neuropsychopharmacology blev det vist, at det eksperimentelle lægemiddel evenamid, en selektiv blokker af spændingsafhængige natriumkanaler, beroliger hippocampus, normaliserer hyperaktiviteten af dopaminneuroner og delvist korrigerer adfærdsmæssige fejl i en neurologisk udviklingsmodel af skizofreni hos rotter (MAM-model). En enkelt injektion på 3 mg/kg var nok til at reducere "overophedningen" af pyramideformede neuroner i den ventrale hippocampus (vHipp), bringe antallet af spontant aktive dopaminceller i det ventrale tegmentale område (VTA) tilbage til det normale og forbedre genkendelsen af nye objekter; hos hanner forsvandt det sociale sniffeunderskud også. Lokal injektion af evenamid direkte i vHipp producerede den samme "antidopamin"-effekt, et hint om en mekanisme via hippocampus. Forfatterne antyder omhyggeligt, at en sådan terapi kan påvirke positive, negative og kognitive symptomer, fordi den rammer "opstrømsknuden" i kæden og ikke kun D2-receptorerne.

Baggrund for undersøgelsen

• Hvad er problemet? Skizofreni er ikke kun vrangforestillinger og hallucinationer ("positive" symptomer), men også negative (apati, dårlig tale) og kognitive (hukommelse, opmærksomhed). Klassiske lægemidler blokerer D2-receptorer og undertrykker normalt positive symptomer bedst. De har ringe effekt på "negativitet" og kognition og virker ikke for alle patienter.
• Et moderne syn på top-down-kæden. Der er voksende beviser for, at den ventrale hippocampus (vHipp) i skizofreni opererer med "høj hastighed". Denne hyperaktivering via basalganglierne "rokkerer" dopaminneuroner i VTA - og resulterer derefter i symptomer. Hvis du beroliger hippocampus, kan du normalisere dopamin og adfærd.
• Hvorfor natriumkanaler? Hyperexcitabiliteten af pyramideformede neuroner understøttes blandt andet af strømme gennem spændingsafhængige natriumkanaler (VGSC). Lægemidler, der selektivt "beroliger" dem, reducerer overdreven udledning og patologisk frigivelse af glutamat - uden at påvirke D2-receptorer.
• Hvad er evenamid? Et kandidatlægemiddel, der selektivt modulerer VGSC og reducerer "støjen" i excitatoriske kredsløb. Ideen er at skrue ned for lydstyrken i hippocampus, så dopaminsystemet "downstream" normaliseres. I klinikken undersøges det som et supplement til antipsykotika; her er et præklinisk dyreforsøg.
• Hvorfor MAM-modellen blev valgt. Dette er en neurologisk udviklingsmodel for skizofreni hos rotter, hvor voksne afkom konsekvent udviser:
  1. hyperaktiv vHipp,
  2. hyperdopaminergi (mere spontant aktive DA-neuroner i VTA),
  3. underskud i hukommelse og social adfærd.
     Det vil sige, at modellen gengiver nøgleledene "hippocampus → dopamin → adfærd" godt.
• Hovedspørgsmålet i arbejdet er: Hvis vi specifikt reducerer hippocampal hyperexcitabilitet med dasenamid, vil det så være muligt at:
  1. normalisere dopaminaktiviteten i VTA,
  2. forbedre hukommelse/social adfærd,
  3. vise at anvendelsespunktet netop er vHipp (via lokale injektioner)?
• Hvorfor dette er nødvendigt i praksis. Hvis tilgangen virker på mennesker, kan den supplere standardregimer og bedre dække negative og kognitive symptomer – hvor D2-blokade traditionelt er et "svagt punkt".

Hvad gjorde de?

• En valideret MAM-model for skizofreni blev anvendt: drægtige rotter blev injiceret med methylazoxymethanol (MAM) på dag 17; voksne afkom rekapitulerer vigtige patofysiologiske træk: ventral hippocampal hyperaktivitet → VTA-hyperdopaminergi, kognitiv og social svækkelse.
• Elektrofysiologi blev registreret i VTA og vHipp hos voksne mænd og kvinder, ny objektgenkendelse og social tilgang blev testet, og systemisk administration af dazenamid (3 mg/kg, ip) blev sammenlignet med lokale injektioner i vHipp (1 μM).

Nøgleresultater

• Dopaminniveauet vendte tilbage til det normale. MAM-rotter har normalt "ekstra" spontant aktive DA-neuroner i VTA; dazhenamid reducerede dette antal til kontrolværdier hos begge køn. Lokal injektion i vHipp havde samme effekt, hvilket indikerer, at "applikationspunktet" faktisk er i hippocampus.
• Hippocampus er afkølet. Hos MAM-dyr "affyres" vHipp oftere; lægemidlet reducerede affyringshastigheden af pyramideformede neuroner.
• Hukommelse og socialitet. Systemisk daezinamid genoprettede genkendelseshukommelsen hos mænd og kvinder; sociale underskud var udtalte hos mænd og forsvandt efter behandling.

Hvorfor er dette vigtigt?

• Skizofreni er mere end blot "positive" symptomer. Klassiske antipsykotika undertrykker for det meste vrangforestillinger/hallucinationer via D2-blokade; negative og kognitive symptomer forbliver ofte. "Top-down"-ideen om at berolige hippocampus, som "rokkerer" dopaminsystemet, har vundet frem i årevis. Dagenamid, som en natriumkanalmodulator og glutamatfrigivelsesreducerende middel, passer godt til denne logik.
• Præcision af treff. Det faktum, at lokal injektion i vHipp normaliserer dopamin i VTA, er et stærkt argument: lægemidlet virker på kredsløbsniveau, ikke "generelt i hjernen". Dette er en vigtig milepæl for udviklingen af lægemidler, der er rettet mod hippocampal hyperexcitabilitet som den "øvre kontakt" i psykose.

Hvad er dette lægemiddel, og hvor i klinikken findes det?

• Dagenamid er en selektiv VGSC (natriumkanal)-blokker, der reducerer hyperexcitabilitet og unormal glutamatfrigivelse; den skåner D2 og andre vigtige CNS-mål. I tidlige forsøg som tillæg til antipsykotika viste det signaler om effekt og blev godt tolereret hos patienter med utilstrækkelig respons/resistens; et fase III-forsøg (ENIGMA-TRS) er i øjeblikket i gang. Vigtigt: Den aktuelle artikel er et præklinisk studie i gnavere, ikke et bevis på klinisk fordel.

En skefuld realisme

• Dette er en model, ikke en sygdom hos mennesker: effekt på hukommelse/social adfærd hos rotter er ikke en garanti for klinisk udfald. RCT'er er nødvendige, hvor de primære endepunkter er negative og kognitive symptomer, samt langsigtet sikkerhed.
• I modellen blev kønsforskellene delvist bevaret (den sociale defekt var hos mænd) - i klinikken er forskelle efter køn, stadium og forløbstype også mulige.

Hvad er det næste?

Forskerne foreslår at teste daeghenamid i designs, der er målrettet kognitive/negative symptomer, og at validere hippocampus → dopamin-hypotesen hos mennesker ved hjælp af neuroimaging og neurofysiologi (fMRI/MEG, EEG-biomarkører for hyperexcitabilitet). Parallelt hermed udvælges biomarkører: hvem der "lever" mest på vHipp→VTA-aksen og kan drage fordel af en sådan mekanisme.

Konklusion

I en gnavermodel af skizofreni dæmper dagenamid den hippocampale "overophedning", der holder dopaminsystemet "støjende", og forbedrer adfærden. Dette forstærker ideen om, at for at udvide virkningerne af terapi ud over positive symptomer, er det værd at fokusere højere oppe i kredsløbet, ikke kun på D2-receptorerne. Nu er det tid til kliniske forsøg.