Næsen fortæller før hukommelsen: lugtesansen hos Alzheimers begynder med nedbrydningen af noradrenalinfibre

Olfaktion er en af de mest følsomme indikatorer for Alzheimers sygdoms opståen. En ny artikel i Nature Communications viser, at nøglen til tidligt tab af lugtesans ikke ligger i cortex eller amyloidplakkerne, men i selve "indgangen" til det olfaktoriske system: mus med amyloidpatologi mister nogle af noradrenalin-axonerne fra locus coeruleus (LC) i lugtekolben længe før plakkerne opstår, og det er dette, der forstyrrer opfattelsen af lugte. Mekanismen er ubehageligt enkel: mikroglia genkender et "affaldsmærke" på disse axoner og fagocyterer dem. Genetisk svækkelse af denne "spisning" bevarer axonerne - og lugtesansen. Hos personer med et prodromalt stadie finder forfatterne et lignende billede ifølge PET-biomarkøren for mikroglia og postmortem histologi.

Baggrund

Tidligt tab af lugtesans er et af de mest konsekvente tegn på neurodegeneration. Det er velkendt fra Parkinsons sygdom, men ved Alzheimers sygdom (AD) opstår hyposmi ofte før mærkbare hukommelsestab. Indtil nu har hovedfokus for forklaringerne været "kortikal-amyloid": man mente, at forringelsen af lugtesansen var en bivirkning af Aβ/tau-akkumulering og kortikale dysfunktioner. Det olfaktoriske system stammer dog ikke fra cortex, men fra lugtekolben (OB), og dets arbejde finjusteres af ascenderende modulerende systemer, primært den noradrenerge projektion fra locus coeruleus (LC).

LC er den første "knude" i hjernen, der er involveret i Alzheimers sygdom: ifølge post mortem-data og neuroimaging registreres dens sårbarhed allerede i prodromale stadier. Noradrenalin fra LC øger signal-støj-forholdet og "lærings"-plasticiteten i obstetrisk celle; dette betyder, at tabet af LC-input direkte kan ødelægge kodningen af lugte, selv før kortikale ændringer. Parallelt hermed er mikroglia, hjernens immunceller, på banen. Normalt "trimmer" de synapser og fjerner beskadigede netværkselementer, hvorved de genkender "affaldsmærker" på membraner (f.eks. ekstern fosfatidylserin). Ved kronisk stress og proteinsvigt kan en sådan "sanering" udvikle sig til overdreven fagocytose, hvilket fratager netværket fungerende ledere.

Samlet set danner dette en alternativ hypotese for tidlig hyposmi ved AD: ikke plakker i sig selv, men en selektiv sårbarhed af LC→OB-signalvejen plus mikroglial axonal 'rensning'. Denne idé er biologisk forsvarlig, men indtil for nylig manglede der direkte beviser på centrale punkter:

1. begynder henfaldet med LC-axonerne (og ikke med selve LC-neuronernes død),
2. Sker dette meget tidligt og lokalt i obstetrisk afdeling,
3. spiller mikroglial fagocytose en ledende rolle, og
4. om menneskelige korrelater er synlige - fra olfaktoriske tests, PET-mikrogliamarkører og histologi.

Målene med den foreliggende undersøgelse er derfor at udrede strukturelt ledningstab fra LC "svag aktivering", at udrede bidragene fra amyloid og immunclearance, at påvise årsagssammenhæng ved hjælp af genetisk hæmning af fagocytose og at korrelere musefundene med tidlig AD hos mennesker. Hvis det "svage led" faktisk ligger langs LC→OB-signalvejen, åbner dette op for tre praktiske retninger: prodrome netværksbiomarkører (enkle olfaktoriske tests + målrettet bulbær neuroimaging), nye interventionspunkter (modulering af mikroglias "spis-mig"-signalgenkendelse) og et paradigmeskift i tidlig diagnose fra "allestedsnærværende amyloid" til sårbarheden af specifikke neurale netværk.

Hvad fandt de præcist?

• Det tidligste hit er lugtekolben. I App NL-GF-modellen viser de første tegn på tab af LC-axoner sig mellem 1-2 måneder og når et tab af fibertæthed på ~33% inden for 6 måneder; i hippocampus og cortex begynder henfaldet senere (efter 6-12 måneder). På dette stadie ændrer antallet af LC-neuroner sig ikke - det er axonerne, der lider.
• Ikke "alle modaliteter generelt", men selektivt LC→OB. Kolinerge og serotonerge fremspring i lugtekolben udtyndes ikke i de tidlige stadier, hvilket indikerer specificiteten af læsionen i noradrenalinsystemet.
• Adfærd bekræfter mekanismen. Mus er mindre succesfulde med at finde skjult føde og mindre villige til at udforske en duft (vanilje) efter 3 måneder - den tidligste adfærdsmæssige manifestation beskrevet i denne model.
• Ikke en basal NA, men en "faserespons". Ved hjælp af den fluorescerende sensor GRAB_{NE} blev det vist, at lugten fra syge mus forårsager en fremkaldt frigivelse af noradrenalin i pæren for forskellige lugtstoffer.
• Mikroglia "spiser" LC-axoner. Den vigtigste udløser er ekstern eksponering af fosfatidylserin på aksonmembraner; mikroglia genkender dette "mærke" og fagocyterer fibrene. Genetisk reduktion af fagocytose bevarer LC-axoner og delvist lugtesansen.

En vigtig detalje: det tidlige tab af LC-fibre i lugtekolben er ikke samtidig forbundet med mængden af ekstracellulær Aβ. Dette flytter fokus fra "plakkerne" til sårbarheden af det specifikke netværk og immunforsvarets oprydning. Og et forsøg på at "skrue op for volumen" af de resterende LC-axoner kemogenetisk gendannede ikke adfærden - så det er ikke kun et spørgsmål om svag aktivering, men et strukturelt tab af ledningsføring.

Hvad der blev vist hos mennesker

• PET-signatur af mikroglia i den olfaktoriske region. Patienter med prodromal Alzheimers sygdom (SCD/MCI) har øget TSPO-PET-signal i den olfaktoriske pære - svarende til tidligt syge mus. Dette, bedømt ud fra mus/menneske-sammenligningen, afspejler en højere tæthed af mikroglia og ikke kun deres "aktivering".
• Histologi bekræfter tabet af LC-fibre. I obduktionsprøver af lugtekolben har tidlige Alzheimer-tilfælde (Braak I-II) en lavere NET+ (LC-axonmarkør) tæthed end raske jævnaldrende. I senere stadier falder den ikke yderligere - det tidlige "sårbarhedsvindue" er allerede lukket.
• Olfaktoriske tests "modnes" sammen med processen. I prodromet er en tendens til hyposmi synlig, med en manifest diagnose - en pålidelig forværring af lugtgenkendelse.

Hvorfor er dette vigtigt?

• Tidligt diagnostisk vindue: Kombination af simple olfaktoriske tests med målrettet neuroimaging (f.eks. TSPO-PET af lugtekolben) kan opdage netværksspecifikke ændringer, før kognitive klager opstår.
• Et nyt anvendelsespunkt for terapi. Hvis hyposmi hos Alzheimers udløses af mikroglial fagocytose af LC-axoner, er målene signalvejene for genkendelse af fosfatidylserin og "spisning" af axoner. At stoppe denne proces i tidlige stadier betyder potentielt at bevare netværksfunktionen.
• Paradigmeskift. Ikke alle tidlige symptomer er dikteret af amyloid: sårbarheden af specifikke neurale netværk (LC→OB) og "sanitære" processer i immunsystemet kan være mere primær med tiden.

Lidt fysiologi til at forbinde prikkerne

• Locus coeruleus er den primære kilde til noradrenalin i forhjernen; det regulerer vågenhed, opmærksomhed, hukommelse og sensorisk filtrering, herunder lugtesans. Dets integritet er en tidlig indikator for kognitiv tilbagegang.
• Lugtepæren er den første lugt-"komparator"; noradrenalin fra LC finjusterer dens arbejde, inklusive lugtindlæring. Tab af input → dårligere signal-støj-forhold → hyposmi.
• Mikroglia er hjernens "immungartnere": normalt trimmer de synapser og fjerner snavs. Men hvis fosfatidylserin (normalt skjult inde i membranen) dukker op på et axon, er det som en "bortskaffelses"-etiket - og netværksgrenen går tabt.

Hvad betyder det i praksis - i dag

• Overvej olfaktorisk screening hos personer i risikozonen (familiehistorie, klager over "manglende lugte") og ved mild kognitiv svækkelse - det er billigt og informativt.
• Forskningsprotokoller bør omfatte olfaktorisk testning og TSPO-PET af lugtekolben som tidlige markører for netværkssårbarhed.
• Tidlig farmakologi skal ikke kun se på amyloid/tau, men også på LC↔mikroglia↔olfaktorisk bulb-akse - fra fosfatidylserin-genkendelsesreceptorer til regulatorer af fagocytose.

Begrænsninger

• Mus ≠ menneske. De underliggende mekanismer er vist i modellen; der er understøttende beviser for mennesker (TSPO-PET, obduktionssektioner), men årsagskæden skal bevises i kliniske studier.
• Små menneskelige kohorter. TSPO-PET blev udført i en lille gruppe; forholdet mellem bulbært signalniveau og olfaktorisk dynamik er endnu ikke afklaret.
• Vanskeligheden med at målrette mikroglia. Det er umuligt helt at "slukke" fagocytose - hjernen har brug for det. Spørgsmålet er finjustering og den korrekte fase af sygdommen.

Konklusion

Ved Alzheimers kan "manglende lugte" være en direkte konsekvens af tidligt tab af LC-noradrenalinfibre i lugtekolben, drevet af mikroglia; dette åbner døren for netværksbiomarkører og tidlig intervention, før der opstår betydeligt hukommelsestab.

Kilde: Meyer C. et al. Tidligt tab af noradrenerge axoner i Locus Coeruleus driver olfaktorisk dysfunktion ved Alzheimers sygdom. Nature Communications, 8. august 2025. Åben adgang. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8