Ikke en bivirkning af lægemidlet, men selve influenzaen: et stort studie har rehabiliteret oseltamivir hos børn

I to årtier har der været en debat om, hvorvidt det antivirale lægemiddel oseltamivir (Tamiflu) udløser "neuropsykiatriske hændelser" hos børn, lige fra forvirring til hallucinationer, eller om influenzavirussen selv er skyld i det. Et storstilet studie fra Vanderbilt har fundet et svar: hos børn med influenza er behandling med oseltamivir forbundet med en ~50 % lavere risiko for alvorlige neuropsykiatriske hændelser, mens risikoen hos børn, der tog lægemidlet forebyggende uden influenza, ikke er højere end baseline. Med andre ord er det influenzaen, ikke Tamiflu, der forårsager risikoen. Studiet er offentliggjort i JAMA Neurology.

Baggrund for undersøgelsen

Lige siden "fugle"- og sæsonudbruddene i 2000'erne har børnelæger haft et alarmerende spørgsmål: hvorfor udvikler nogle børn anfald, forvirring, psykotiske episoder og pludselige adfærdsændringer på baggrund af influenza - fra virussen eller fra behandlingen? Selve influenzaen kan påvirke nervesystemet (feberkramper, encefalopati, postinfektiøse psykiatriske fænomener), og risikoen er højere ved høj feber, dehydrering og en inflammatorisk kaskade. På denne baggrund kom tilfælde af neuropsykiatriske hændelser hos børn, der fik oseltamivir, i offentlighedens søgelys, og lægemidlet fik et ry som potentielt "farligt for hjernen".

Farmakologisk har oseltamivir ingen åbenlyse "neuropsykiatriske" mål: det er et prodrug, der blokerer viral neuraminidase med begrænset penetration gennem blod-hjerne-barrieren ved standarddoser. Men klinisk epidemiologi kender effekten af "blandede indikationer": mere alvorlige patienter behandles ofte mere aktivt, hvilket betyder, at deres initiale risiko for komplikationer er højere uanset behandling. Derfor dilemmaet: Hvis et barn på 2. eller 3. dag med influenza udvikler anfald eller hallucinationer, mens det tager Tamiflu, beviser dette ikke årsagssammenhæng - sygdommen og dens inflammatoriske baggrund kan i sig selv have udløst hændelsen.

For at afslutte forløbet har vi brug for store, veldesignede kohorter med præcis "tidsmatchning": sammenlign børn i perioder med og uden bekræftet influenza; blandt dem, der blev syge, sammenlign dem, der fik oseltamivir, med dem, der ikke fik; se separat på profylaktiske kure hos kontakter uden infektion. Hårde endepunkter (hospitalsindlæggelser/akutbesøg på grund af anfald, encefalitis, psykose, selvmordsadfærd) er også vigtige, ligesom metoder, der minimerer systematiske fejl (selvmonitorering hos én patient, under hensyntagen til komorbiditet, alder, årstid).

Pædiatrisk praksis har et desperat behov for et sådant svar: forældre og nogle læger udsætter sommetider behandlingen på grund af gamle "gyserhistorier", selvom det er den tidlige undertrykkelse af virusreplikation, der potentielt reducerer risikoen for komplikationer - herunder neurologiske. Hvis det bevises, at influenzaen i sig selv bidrager primært til neuropsykiatriske hændelser hos børn, og antiviral behandling ikke øger, men reducerer denne risiko, vil dette styrke anbefalingerne for tidlig administration og bidrage til at fjerne stigmatiseringen omkring lægemidlet.

Hvad der præcist blev vist

• Influenza i sig selv øger risikoen for neurologiske og psykiatriske komplikationer hos børn sammenlignet med børn, der ikke har haft influenza.
• Blandt personer med influenza reducerede behandling med oseltamivir risikoen for alvorlige neuropsykiatriske hændelser med cirka halvdelen sammenlignet med ingen behandling.
• Profylaktisk administration af oseltamivir til børn uden influenza øgede ikke risikoen sammenlignet med baseline.

Hvordan undersøgelsen blev udført

Det retrospektive kohortestudie omfattede 692.295 børn og unge i alderen 5-17 år, der var forsikret i Tennessee Medicaid-systemet (observation: 2016-2020). I observationsperioden blev der registreret 1.230 alvorlige neuropsykiatriske hændelser (898 neurologiske og 332 psykiatriske). "Alvorlige" hændelser omfattede f.eks. anfald, encefalitis, bevidsthedsforstyrrelser, bevægelsesforstyrrelser samt selvmordstanker eller selvskade, psykose/hallucinationer og alvorlige humørforstyrrelser.

• Forfatternes design og konklusioner (PubMed abstract): I perioder med influenza er oseltamivir forbundet med en reduceret risiko for alvorlige neuropsykiatriske hændelser; resultaterne understøtter brugen af lægemidlet til forebyggelse af influenzakomplikationer.

Hvorfor det er vigtigt - og hvad der vil ændre sig i praksis

• Lindring af en langvarig frygt. I årevis bar Tamiflu-emballagen en "sort kant"-advarsel om mulige neuropsykiatriske virkninger. Nye beviser tyder på, at det er influenzaen, ikke lægemidlet, der er skyld i det, og at behandlingen faktisk beskytter.
• Udsæt ikke behandlingen. Hvis der er mistanke om influenza hos et barn (især fra risikogrupper), kan tidlig påbegyndelse af oseltamivir reducere risikoen for neurologiske/psykiatriske komplikationer.
• Overholdelse af anbefalinger. Forfatterne understreger: dette styrker professionelle miljøers (herunder AAP) position i forhold til ordination af antivirale lægemidler mod influenza hos børn.

Fakta og tal værd at huske på

• 692.295 børn i alderen 5-17 år; 4 års observation (2016-2020).
• 1.230 alvorlige neuropsykiatriske hændelser i perioden (≈900 neurologiske og 330 psykiatriske).
• Hos patienter med influenza reducerer oseltamivir risikoen for sådanne hændelser med ~50% sammenlignet med ingen behandling.

Kontekst for sæsonen 2024/25

Mange centre har rapporteret hyppigere og mere alvorlige neurologiske komplikationer af influenza hos børn i den forløbne sæson (herunder anfald og nekrotiserende encefalopati) - endnu et argument for ikke at udsætte antiviral behandling ved klinisk mistanke.

Nuancer og begrænsninger

• Observationsdesign: Ideelt set er RCT, men her anvendte de store mængder data fra den virkelige verden; resterende konfounding er mulig.
• Generaliserbarhed: kohorter - Tennessee Medicaid; resultaterne skal bekræftes i andre stater/lande og forsikringspopulationer.
• Sjældne hændelser ≠ nul risiko: Som med alle lægemidler er individuelle reaktioner mulige; overvågning af symptomer er afgørende. (Men nye data tyder på, at balancen i gennemsnit klart taler til fordel for behandling.)

Hvad skal forældre gøre?

• Kontakt din børnelæge ved de første tegn på influenzasymptomer – det er bedst at starte det inden for de første 48 timer.
• Stop ikke behandlingen på grund af Tamiflu-'gyserhistorier': beviser viser beskyttende effekt på nervesystemet.
• Overvåg dit barns tilstand som ved enhver sygdom/medicin (døsighed, anfald, adfærd) - hvis du er bekymret, så søg hjælp.

Forfatternes kommentar

Forfatterne formulerer deres konklusion ret direkte: kilden til risikoen er influenza i sig selv, ikke oseltamivir. I deres kohorte af børn med laboratorie-/klinisk bekræftelse af influenza var oseltamivir forbundet med en cirka 50 % lavere risiko for alvorlige neuropsykiatriske hændelser, hvorimod profylaktisk brug uden influenza ikke øgede risikoen i forhold til baseline. Disse resultater, siger teamet, understøtter brugen af oseltamivir til at forebygge influenzakomplikationer hos pædiatriske patienter.

Hvad forfatterne fremhæver særskilt:

• Tre observationer samlet set understøtter ikke hypotesen om "provokation" af hændelser fra selve lægemidlet: (1) perioder med influenza er forbundet med en øget risiko; (2) under influenza er behandling forbundet med en reduktion i risiko; (3) uden influenza øger profylaktisk oseltamivir ikke risikoen.
• Praktisk betydning: Hvis der er klinisk mistanke om influenza hos et barn, må behandlingen ikke udsættes, især ikke i risikogrupper; bekymringer om "neuropsykiatriske bivirkninger" bør ikke påvirke rettidig administration.
• Designbegrænsninger: Dette er et observationsstudie, omend på et meget stort grundlag (≈692.000 børn; 1.230 alvorlige hændelser). Resterende konfundering er mulig, så forfatterne opfordrer til replikation i andre populationer. Sjældne individuelle reaktioner kan ikke udelukkes - klinisk observation er fortsat obligatorisk.

Gruppens endelige holdning: "Vores data er i overensstemmelse med, at influenza øger risikoen for alvorlige neuropsykiatriske hændelser, og at oseltamivir beskytter mod dem" - og dette bør vejlede både læger og forældre i at træffe beslutninger i influenzasæsonen.

Konklusion

Big data fra den "virkelige verden" har aflivet en gammel myte: oseltamivir fremkalder ikke neuropsykiatriske hændelser hos børn - tværtimod reducerer det deres risiko med omkring halvdelen i tilfælde af influenza. Det betyder, at den største fare stammer fra selve virussen, og rettidig antiviral behandling er en af de måder, hvorpå man kan reducere denne fare.

Kilde (original undersøgelse): Influenza med og uden oseltamivirbehandling og neuropsykiatriske hændelser blandt børn og unge, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995