Identificerer lever-hjerne-forbindelsen som en nøglefaktor i håndteringen af døgnrytme-spisevaner og fedme

Undersøgelsen fremhæver den rolle, som leverens vagusnerve spiller i reguleringen af fødeindtagsrytmer, hvilket giver nye perspektiver for potentielle behandlinger af fedme.

Et studie offentliggjort i tidsskriftet Science viste, at kommunikationen mellem den hepatiske afferente nerve (HVAN) og hjernen påvirker døgnrytmen i spisevanerne. Hos mus korrigerede kirurgisk fjernelse af HVAN ændrede spiserytmer og reducerede vægtøgningen under en fedtrig kost, hvilket tyder på, at HVAN kan være et mål for bekæmpelse af fedme.

Døgnrytmer er 24-timers cyklusser, der regulerer fysiske, mentale og adfærdsmæssige ændringer hos dyr, normalt synkroniseret med cyklusser af lys og mørke. Selvom disse rytmer normalt er stabile, kan de forstyrres af ændringer i adfærd eller eksponering for lys, som i tilfælde af jetlag eller nattevagt, hvilket fører til desynkronisering af organsystemer.

Den suprakiasmatiske kerne (SCN) fungerer som det primære døgnrytmeur og bruger lyssignaler til at etablere feedback-loops (TTFL'er) for molekylære urgener. Nyere forskning tyder på, at næsten alle somatiske celler også opretholder deres egne TTFL'er, som hjælper med at balancere døgnrytmer med andre processer såsom fødeindtag.

Synkronisering mellem SCN og næringsdrevne leverrytmer er vigtig for at opretholde metabolisk balance i lyset af miljøændringer. Studier af gnavere og mennesker tyder på, at desynkronisering af disse systemer er skadeligt for helbredet og øger risikoen for og sværhedsgraden af metaboliske sygdomme som fedme og diabetes. De præcise mekanismer og signaler, der styrer disse interaktioner, er dog stadig uklare.

Studiet undersøger mekanismerne for døgnrytmen i kommunikationen mellem leveren og hjernen ved at slette de nukleare receptorer REV-ERBα/β hos mus.

Disse receptorer er tidligere blevet identificeret som nøgleelementer i kronometabolisk homeostase. Fjernelse af dem forårsager desynkronisering.

I modsætning til tidligere studier på dette område anvendte forskerne injektioner af adenovirusser, der er i stand til at fjerne REV-ERB via halevenen, hvilket giver studiet den unikke fordel, at det forstyrrer det biologiske ur lokalt (i stedet for systemisk).

Metoden gjorde det muligt for os at observere og manipulere asynkronitet mellem lever og hjerne, mens andre organsystemer forblev uændrede, hvilket reducerede baggrundsstøj og forstyrrende faktorer betydeligt.

Kirurgiske og eksperimentelle indgreb blev udført på tre forskellige grupper af voksne laboratoriemus.

Undersøgelsen fokuserede også på den hepatiske vagusnerves (HV) rolle i signalering til hjernen og vægtregulering. Selvom det tidligere var kendt, at HV transmitterer metaboliske data fra leveren til hjernen, forblev dens præcise rolle i døgnrytmen og spiserytmer spekulativ.

Undersøgelsen fremhæver, at fødeindtagsrytmer fungerer som en zeitgeber (et eksternt signal, der synkroniserer biologiske rytmer) for døgnrytmemodulation i leveren, svarende til hvordan lys- og mørkecyklusser driver SCN-rytmer i kroppen.

I gen-silencing musemodeller forstyrrede deletion af REV-ERBα- og REV-ERBβ-receptorer fodringsrytmerne uden at påvirke SCN-drevne cyklusser.

Ablationen aktiverede Arntl- og Per2-generne, der er ansvarlige for den kronometaboliske balance, hvilket førte til ændrede fødeindtagsrytmer og øget dagslysindtagelse, hvilket i sidste ende forårsagede betydelig vægtøgning. Interessant nok ophævede transektion af den hepatiske vagus afferente nerve (HVAN) disse effekter, hvilket reducerede fødeindtaget og førte til vægttab.

Dette fremhæver HV's vigtige rolle i signalering af fødeindtagelsesrytmer, hvor parallelle studier viser modsatte resultater: aktivering af intestinale afferenter hos mennesker resulterede i vægttab, hvilket fremhæver kompleksiteten af tarm-hjerne-interaktioner i metabolisk regulering.

Undersøgelsen brugte musemodeller til at identificere mekanismer, der ligger til grund for kronometabolisk homeostase og forstyrrelser i fødeindtagelsesrytmer.

Resultaterne viste, at HV fungerer som et kommunikationscenter, der sender signaler til hjernen om ændringer i fødeindtagelsesrytmer, som registreres via de nukleare receptorer REV-ERBα/β. Disse signaler fører til øget fødeindtag i dagslystimerne og betydelig vægtøgning.

Fjernelse af HV eliminerede disse effekter, hvilket indikerer, at det er et potentielt mål for fremtidige vægttabsstudier.