Højt B12-niveau som markør for underliggende sygdom: analyse af observationsdata

I de senere år har en foruroligende idé slået igennem inden for medicin: "højt B12-vitaminindhold i blodet forudsiger for tidlig død." En nylig systematisk gennemgang og metaanalyse i Nutrients testede denne hypotese i store observationsdatasæt og kom til en mere konservativ konklusion: Samlet set øgede hypervitaminose B12 ikke pålideligt risikoen for total dødelighed hos voksne. Der var antydninger af risiko i specifikke undergrupper (patienter med kroniske sygdomme og hospitalsindlæggelser), men den statistiske styrke af disse signaler blev mindsket under grundig testning.

Baggrund for undersøgelsen

Vitamin B12 er en vandopløselig cofaktor for methioninsyntase og methylmalonyl-CoA-mutase; mangel på den fører til megaloblastisk anæmi og neuropati. I rutinemæssig praksis måler vi næsten altid total serum B12, hvorimod den "biologisk aktive" fraktion er holo-transcobalamin, og funktionel status afspejles mere præcist af methylmalonsyre (MMA) og homocystein. Vitamin B12 har dog ikke et klart fastlagt øvre tolerabelt indtagsniveau og klassisk toksicitet, så uventet høje værdier i blodet fortolkes ofte som en markør for samtidig patologi og ikke som en "overdosis" af det aktive vitamin.

Hvor man kan få "højt B12" uden at tage megadoser:

• leversygdom (frigivelse af lagre og nedsat clearance),
• myeloproliferative og nogle solide tumorer (vækst af bindende proteiner - transcobalamin I/III),
• nyresvigt (akkumulering)
• systemisk inflammation/infektion (akutte faseændringer i transportproteiner)
• sjældnere - massiv supplering eller analysatorartefakter.

På denne baggrund er der i de senere år dukket observationsstudier op, hvor forhøjet B12-indhold har været forbundet med højere samlet dødelighed. Disse signaler fandt hurtigt vej til kliniske rapporter og medierne, hvilket har givet anledning til tesen om, at "for meget B12 er farligt". Men sådanne studier har en sårbarhed: de er dårligt til at adskille årsag fra virkning. Højt B12-indhold hos en alvorligt syg patient kan være et epifænomen for sygdommen (lever, kræft, inflammation), som bestemmer risikoen for død, snarere end et uafhængigt "toksisk niveau" af vitaminet.

Det var her, forskningsønsket opstod: der var behov for en grundig opsummering af prospektive data, analyse af forskellige populationer (generelle, hospitalsbaserede, patienter med kroniske sygdomme), under hensyntagen til heterogeniteten af tærsklerne for "højt" B12 og kontrol af stabiliteten af forholdet efter statistiske justeringer. Den systematiske gennemgang og metaanalyse, som din nyhed vedrører, tester netop, om der er en uafhængig prognostisk værdi af hyperB12 for den samlede dødelighed, eller om det primært er en proxymarkør for underliggende patologi, der kræver klinisk afklaring af årsagerne.

Hvad blev der præcist undersøgt?

• Arbejdstype: systematisk gennemgang + metaanalyse af longitudinelle observationsstudier med dødelighedsregistrering.
• Søg: PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, ProQuest - indtil 30. juni 2024; protokol registreret i PROSPERO (CRD42022361655).
• Størrelse: 28 studier, 69.610 deltagere og 15.815 dødsfald; opfølgningsvarigheden varierede fra cirka 0,9 til 132 måneder.
• Metoder: frekventistisk og bayesiansk tilgang, delanalyser efter sygdomstype og efter miljø (hospital/generel befolkning), metaregressioner, screening af "små studier", netværksmetaanalyse med rangordning af B12-niveauer.

Resultaterne viser, at der ikke er noget stærkt samlet signal i den samlede analyse. I frekvensmodellerne var der "marginale" stigninger i risiko hos patienter med kroniske sygdomme (RR≈1,40) og hos indlagte patienter (RR≈1,57), men i metaregressionen "spredte disse effekter sig statistisk set ud". Bayesiansk netværksanalyse understøttede risikoretningen for disse grupper, men var begrænset af antallet af berettigede studier. Forfatternes overordnede konklusion er, at hypervitaminose B12 i sig selv ikke har vist sig at være en pålidelig prædiktor for samlet dødelighed.

Hvorfor er der så meget ståhej omkring B12?

• I en række observationsstudier er der fundet høje B12-niveauer hos alvorligt syge patienter, hvilket er forbundet med dårlige resultater – deraf fristelsen til at "give skylden" på selve vitaminet.
• Men B12 er en del af et komplekst transport-metabolisk netværk; dets forhøjede niveau kan afspejle leversygdom, nyresygdom, kræft, inflammation eller laboratorie-/klassificeringsegenskaber - og ikke et overskud af den aktive form af vitaminet.
• Det samlede dødelighedsudfald domineres ofte af årsager, der ikke er relateret til B12, hvilket slører årsagssammenhængen.

Nøgletal og resultater fra metaanalysen

• Inkluderet: 28 studier / 69.610 deltagere / 15.815 dødsfald.
• Risikosignaler: kroniske sygdomme (RR≈1,40, 95% CI 1,05-1,85) og hospitalsstikprøve (RR≈1,57, 95% CI 1,19-2,07) - men uden stabilitet i metaregression.
• Netværksanalyse (Bayesiansk): Risikofordelingen på tværs af B12-'tredjedele' varierede mellem grupperne, men konklusionerne er begrænsede af manglende direkte sammenligninger og heterogenitet.
• Konklusion: Der blev ikke vist nogen overbevisende stigning i den samlede dødelighed ved højt B12-indhold hos voksne.

Forfatterne fremhæver specifikt metodologiske faldgruber: inkonsistens i tærskler for "høj" B12, enkeltstående målinger, forskellige analyseplatforme, populationsheterogenitet og forvirring mellem kausalitets- og prognosestudier. Alt dette kan generere "artefakter", når høj B12 kun er en markør for en alvorlig baggrund og ikke en uafhængig risikofaktor.

Hvad betyder dette for praksis i dag?

• Gå ikke i panik over én høj B12-værdi. Gentag testen, afklar metoden og enhederne, og vurder det kliniske billede og konteksten.
• Undersøg årsagen til sekundær stigning. Kontroller lever-/nyrefunktioner, inflammatoriske markører, lægemiddelhistorik; hvis indiceret - onkoundersøgelse.
• Forveksl ikke prognose med ætiologi. Højt B12-indhold kan være en indikator for en tilstand, ikke et aktivt "giftigt" stof.

Hvad skal videnskaben gøre nu?

• Standardiser B12-tærskler og -analyser (inklusive former/bærere af vitaminet).
• Udfør veldokumenterede, veldesignede prospektive studier, der tester B12 som en del af en prognostisk model snarere end en abstrakt "risikofaktor".
• Brug modelvalidering og undgå at blande kausale og prædiktive spørgsmål.

Oversigt

Højt B12-niveau er en grund til at undersøge, ikke en færdig formuleret sætning. Sammenhængen med generel dødelighed i den generelle befolkning synes svag og ustabil; det er mere logisk for klinikere at fortolke hypervitaminose B12 som et diagnostisk spor til at søge efter baggrundspatologi og ikke som en uafhængig "sort markør".

Kilde: Valdez-Martínez E., Márquez-González H., Ramírez-Aldana R., Bedolla M. Det kontroversielle spørgsmål om hypervitaminose B12 som en prognostisk faktor for dødelighed: Globale erfaringer fra en systematisk gennemgang og metaanalyse. Nutrients. 2025;17(13):2184. https://doi.org/10.3390/nu17132184