Hæmoglobin fungerer som et naturligt antioxidantforsvar for hjernen

En artikel fra et internationalt team af neuroforskere er blevet offentliggjort i Signal Transduction and Targeted Therapy, som radikalt udvider hæmoglobins (Hb) rolle i hjernen. Ud over sin klassiske funktion med ilttransport fungerer hæmoglobin i astrocytter og dopaminneuroner som en pseudoperoxidase - en enzymlignende "slukker" af hydrogenperoxid (H₂O₂), en af de vigtigste drivkræfter for oxidativ stress. Forskerne viste, at forstærkning af denne latente aktivitet med KDS12025-molekylet dramatisk reducerer H₂O₂-niveauer, svækker astrocytreaktivitet og begrænser neurodegeneration i modeller af Alzheimers, Parkinsons og ALS, såvel som i aldring og endda leddegigt. Dette antyder et nyt lægemiddelmål: forstærkning af hjernens antioxidante "selvhjælp" uden at forstyrre ilttransporten. Artiklen blev offentliggjort den 22. august 2025.

Baggrund for undersøgelsen

Hæmoglobin betragtes traditionelt som en "iltbærer" i erytrocytter, men i de senere år er det også blevet fundet i hjerneceller - især i astrocytter og dopaminerge neuroner. På denne baggrund får oxidativ stress en særlig betydning: hydrogenperoxid (H₂O₂) spiller en dobbelt rolle - som en universel signalerings-"second messenger" og, når den er i overskud, som en toksisk faktor, der beskadiger proteiner, nukleinsyrer og mitokondrier. Overskydende H₂O₂ og tilhørende reaktive iltarter er involveret i patogenesen af neurodegenerative sygdomme (Alzheimers, Parkinsons, ALS), såvel som i aldersrelateret dysfunktion og en række inflammatoriske tilstande uden for centralnervesystemet. Derfor logikken i at søge efter "punkt"-tilgange til redoxregulering, der ikke forstyrrer den fysiologiske signalering af H₂O₂.

En central cellulær aktør i hjernen er reaktive astrocytter, som bliver en kilde til overskydende H₂O₂ (herunder via monoaminoxidase B-signalvejen) i forbindelse med sygdom og aldring. En sådan astrocytisk dysregulering fremmer astrocytose, neuroinflammation og neuronal død, hvilket fortsætter en ond cirkel. Imidlertid er "brede" antioxidanter ofte ineffektive eller ikke-selektive: de kan fungere som prooxidanter og vise ustabile kliniske resultater. Derfor er der behov for løsninger, der er målrettet mod specifikke celler og subcellulære rum, for at dæmpe patologisk overskydende H₂O₂, samtidig med at fysiologisk redoxsignalering bevares.

På denne baggrund opstår der interesse for hæmoglobins usædvanlige rolle i hjernen. På den ene side øger dets nedbrydning og frigivelse af jern/hæm oxidativ stress; på den anden side er der akkumuleret beviser for, at Hb har pseudoperoxidaseaktivitet, dvs. er i stand til at nedbryde H₂O₂ og derved begrænse skader. Effektiviteten af denne "selvbeskyttende" mekanisme i neuronale og gliaceller er dog normalt lav, og de molekylære detaljer har længe været uklare, hvilket har begrænset den terapeutiske anvendelse af denne signalvej.

Ideen bag det nuværende arbejde er ikke at "oversvømme" hjernen med eksterne antioxidanter, men at forbedre den endogene antioxidant-mikromaskine: at øge pseudoperoxidasefunktionen i hæmoglobin præcis der, hvor der er behov for den - i astrocytter og sårbare neuroner. En sådan farmakologisk justering gør det teoretisk muligt at reducere overskuddet af H₂O₂, fjerne astrocytternes reaktivitet og bryde den onde cirkel af neurodegeneration uden at forstyrre Hb's primære funktion - gastransport.

Vigtigste resultater

Forfatterne fandt hæmoglobin ikke kun i cytoplasmaet, men også i mitokondrierne og kernerne i hippocampus-astrocytter og stoffet nigra, samt i dopaminneuroner. Normalt er dette Hb i stand til at nedbryde H₂O₂ og begrænse skader forårsaget af peroxid. Men under neurodegeneration og aldring "slår" overskydende H₂O₂ astrocytisk Hb ud og lukker den onde cirkel af oxidativ stress. Holdet syntetiserede et lille molekyle KDS12025, der passerer gennem BBB, hvilket forstærker Hb's pseudoperoxidaseaktivitet med omkring 100 gange og dermed vender processen om: H₂O₂ falder, astrocytosen aftager, Hb-niveauet normaliseres, og neuroner får en chance for at overleve - mens iltoverførslen fra hæmoglobin ikke påvirkes.

Hvordan det fungerer på kemisk og cellulært niveau

Det første spor kom fra H₂O₂-nedbrydningstests: en række derivater med en elektrondonerende aminogruppe forstærkede aktiviteten af en peroxidaselignende reaktion, hvor Hb, H₂O₂ og et "booster"-molekyle danner et stabilt kompleks. Genetisk "silencing" af Hb ophævede hele effekten af KDS12025 i både kultur- og dyremodeller – direkte bevis på, at Hb er målet. Også bemærkelsesværdigt er "lokaliserings"-fundet: Hb-berigelse i astrocytnukleoler kan beskytte kernen mod oxidativ skade – et andet potentielt lag af antioxidantforsvar for hjernen.

Hvad sygdomsmodellerne viste

Arbejdet kombinerer biokemi, celleforsøg og in vivo-tilgange i adskillige patologier, hvor H₂O₂ og reaktive iltarter spiller en ledende rolle. I dyremodeller observerede forfatterne:

• Neurodegeneration (AD/PD): nedsat H₂O₂ i astrocytter, svækket astrocytose og bevarelse af neuroner på baggrund af aktivering af Hb-pseudoperoxidase KDS12025.
• ALS og aldring: Forbedrede motoriske færdigheder og endda forlænget overlevelse i modeller med svær ALS; gavnlige effekter på hjernens aldring.
• Uden for centralnervesystemet: tegn på effektivitet ved leddegigt, hvilket understreger den fællesnævner af den oxidative stressmekanisme i forskellige væv.
  Hovedpointe: effekten opnås uden at forstyrre Hb's gastransportfunktion - et sårbart punkt for ethvert "spil" med hæmoglobin.

Hvorfor tilgangen ser lovende ud

Konventionelle antioxidanter "rammer ofte ikke målet": enten virker de for uspecifikt, eller også giver de ustabile resultater i klinikken. Her er strategien anderledes - ikke at fange frie radikaler overalt og på én gang, men at justere cellens egen antioxidante mikromaskine på det rigtige sted (astrocytter) og i den rigtige kontekst (overskydende H₂O₂), og på en sådan måde, at det ikke påvirker peroxidets normale signalroller. Dette er en præcis intervention i redoxhomeostase og ikke en "total udrensning", så det er potentielt kompatibelt med fysiologi.

Detaljer at holde øje med

• BBB-permeabilitet: KDS12025 er designet til at nå hjernen og virke der, hvor overskydende hydrogenperoxid primært produceres - i reaktive astrocytter (herunder via MAO-B-signalvejen).
• Strukturelt motiv: Effektiviteten er relateret til den elektrondonerende aminogruppe, der stabiliserer Hb-H₂O₂-KDS12025-interaktionen.
• Bevis for specificitet: at slukke for Hb ophævede molekylets effekt - et stærkt argument for målets præcision.
• Bred anvendelse: fra AD/PD/ALS til aldring og inflammatoriske sygdomme - hvor H₂O₂-dysregulering løber som en "rød tråd".

Begrænsninger og hvad der nu skal ske

Vi har en præklinisk historie foran os: ja, udvalget af modeller er imponerende, men før forsøg på mennesker skal vi stadig gennemgå toksikologi, farmakokinetik, langsigtede sikkerhedstests og, vigtigst af alt, forstå hos hvem og på hvilket stadie af sygdommen forbedringen af Hb's pseudoperoxidasefunktion vil give den maksimale kliniske fordel. Derudover er oxidativ stress kun ét lag af patogenesen i neurodegeneration; det er sandsynligvis logisk at overveje KDS12025 i kombinationer (for eksempel med anti-amyloid/anti-synuclein eller anti-MAO-B-tilgange). Endelig er det en separat opgave at omsætte "100x in vitro"-effekten til bæredygtig klinisk fordel med dosering, levering og responsbiomarkører (herunder MR-spektroskopi, redoxmetabolitter osv.).

Hvad kan dette ændre på lang sigt?

Hvis konceptet bekræftes hos mennesker, vil en ny klasse af redoxmodulatorer dukke op, som ikke "undertrykker" al radikalkemi, men på en diskret måde forstærker Hb's beskyttende rolle i de rigtige celler. Dette kunne udvide værktøjskassen til behandling af Alzheimers og Parkinsons sygdomme, bremse udviklingen af ALS og også give muligheder for aldersrelaterede og inflammatoriske tilstande, hvor H₂O₂s rolle længe har været diskuteret. I bund og grund har forfatterne foreslået et nyt mål og et nyt princip: at "lære" et velkendt protein at virke lidt anderledes - til gavn for neuroner.

Kilde: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina m.fl. Hæmoglobin som pseudoperoxidase og lægemiddelmål for oxidative stressrelaterede sygdomme. Signaltransduktion og målrettet terapi (Nature Portfolio), udgivet 22. august 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w