Forsøg med genterapi: Gendannelse af hørelsen hos børn med arvelig døvhed

I et nyligt studie offentliggjort i tidsskriftet Nature Medicine evaluerede forskere sikkerheden og effekten af binaural terapi med adeno-associeret virus 1 (AAV1)-human otoferlin (hOTOF) hos fem børn med autosomal recessiv døvhed type 9 (DFNB9).

Millioner af mennesker verden over lider af høretab forårsaget af abnormiteter i OTOF-genet, hvilket resulterer i DFNB9.

Genterapi er en lovende behandlingsmulighed for arvelig døvhed, og studier viser, at AAV1-hOTOF-behandling med én arm er sikker og forbundet med funktionelle fordele.

Genopretning af binaural hørelse kan give yderligere fordele såsom forbedret taleopfattelse og lydlokalisering. Eksisterende neutraliserende antistoffer mod AAV kan dog forhindre infektion af målceller og -væv ved at forårsage immunotoksicitet og begrænse gentagen levering.

Det foreliggende studie havde til formål at evaluere sikkerheden og effekten af binaural AAV1-hOTOF genterapi hos patienter med DFNB9.

Forskerne vurderede 316 frivillige til deltagelse i studiet, hvoraf fem børn (tre drenge og to piger) med medfødt høretab i begge ører på grund af bialleliske mutationer i OTOF-genet blev inkluderet i studiet mellem 14. juli og 15. november 2023.

Deltagerne havde OTOF-genmutationer og niveauer af hjernestammelydrespons (ABR) ≥65 dB i begge ører. Eksklusionskriterierne omfattede AAV1-neutraliserende antistofforhold >1:2.000, præeksisterende otologiske sygdomme, historie med stofmisbrug, kompleks immundefekt eller organtransplantation, historie med neurologiske eller psykiatriske lidelser og historie med strålebehandling og kemoterapi.

I en enkelt operation injicerede forskerne 1,50 x 10^12 AAV1-hOTOF-vektorgenomer (vg) i patienternes bilaterale cochlea gennem ørets runde vindue.

Deltagerne oplevede ikke dosisbegrænsende toksiciteter eller alvorlige bivirkninger. Der var 36 bivirkninger af grad 1 eller 2, hvoraf de mest almindelige var forhøjede lymfocytter (seks ud af 36) og kolesterol (seks ud af 36).

Alle patienter opnåede bilateral høregendannelse. Ved baseline var den gennemsnitlige ABR-tærskel for højre (venstre) øre større end 95 dB.

Efter 26 uger var tærsklen steget til 58 dB (58 dB) hos den første patient, 75 dB (85 dB) hos den anden patient, 55 dB (50 dB) hos den tredje patient, 75 dB (78 dB) hos den fjerde patient og 63 dB (63 dB) hos den femte patient.

13 uger efter behandlingen var de gennemsnitlige ABR-tærskler 69 dB for de fem patienter, der modtog binaural behandling, og oversteg 64 dB for de fem patienter, der modtog unilateral behandling. De gennemsnitlige ASSR-tærskler var 60 dB for patienterne, der fik binaural genterapi, og 67 dB for patienterne, der fik unilateral behandling.

Alle fem patienter genvandt taleopfattelsen og evnen til at lokalisere lydkilder. Teamet fandt, at MAIS-, IT-MAIS-, CAP- eller MUSS-scorerne forbedredes hos alle patienter.

Seks uger efter behandlingen udviklede alle patienter neutraliserende antistoffer mod AAV1. Titre for neutraliserende antistoffer hos modtagere af binaural genterapi var 1:1.215, mens titrene hos modtagere af unilateral dosis varierede fra 1:135 til 1:3.645.

En uge efter behandlingen testede ingen patienters blod positivt for vektor-DNA. Seks uger efter binaural AAV1-hOTOF genterapi var IFN-γ ELISpot-responserne på AAV1-kapsidpeptidpuljer negative.

Baseret på studiets resultater er binaural AAV1-hOTOF genterapi sikker og effektiv for patienter med DFNB9. Studiets resultater udvider behandlingsmulighederne og stimulerer videreudvikling af genterapi for arvelig døvhed forårsaget af forskellige gener.