Genterapi kan være en løsning på kroniske knæsmerter

I næsten tre årtier har Mayo Clinic-forskeren Christopher Evans, ph.d., søgt at udvide omfanget af genterapi ud over dets oprindelige formål om at behandle sjældne sygdomme forårsaget af en enkelt gendefejl. Det har betydet systematisk at fremme feltet gennem laboratorieforsøg, prækliniske studier og kliniske forsøg.

Adskillige genterapier er allerede blevet godkendt af den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (FDA), og eksperter forudsiger, at 40 til 60 flere sådanne lægemidler kan blive godkendt i løbet af det næste årti til en række forskellige lidelser. Dr. Evans håber, at blandt dem vil være en genterapi til slidgigt, en form for gigt, der rammer mere end 32,5 millioner voksne i USA.

For nylig offentliggjorde Dr. Evans og et team på 18 forskere og klinikere resultaterne af det allerførste forsøg på mennesker, et klinisk fase I-forsøg med en ny genterapi mod slidgigt.

Resultaterne, der er offentliggjort i tidsskriftet Science Translational Medicine, viser, at behandlingen er sikker, producerede robust ekspression af det terapeutiske gen i leddet og gav tidlige tegn på klinisk fordel.

"Dette kunne revolutionere behandlingen af slidgigt," siger Dr. Evans, direktør for Musculoskeletal Gene Therapy Research Laboratory på Mayo Clinic.

Ved slidgigt nedbrydes brusken, der beskytter knoglernes ender – og nogle gange også den underliggende knogle – over tid. Det er en af de førende årsager til invaliditet og en sygdom, der er ekstremt vanskelig at behandle.

"Enhver medicin, du injicerer i et berørt led, vil lække ud igen inden for et par timer," siger Dr. Evans.

"Så vidt jeg ved, er genterapi den eneste rimelige måde at overvinde denne farmakologiske barriere på, og den er enorm." Ved genetisk at modificere ledceller til at producere deres egne antiinflammatoriske molekyler sigter Evans mod at skabe knæ, der er mere modstandsdygtige over for gigt.

Evans' laboratorium opdagede, at et molekyle kaldet interleukin-1 (IL-1) spiller en vigtig rolle i at opretholde inflammation, smerte og brusktab ved slidgigt.

Heldigvis har dette molekyle en naturlig hæmmer, IL-1-receptorantagonisten (IL-1Ra), som kunne danne grundlag for den første genterapi mod sygdommen.

I år 2000 pakkede Dr. Evans og hans team IL-1Ra-genet ind i en harmløs AAV-virus og testede det i celler og derefter i prækliniske modeller. Resultaterne var opmuntrende.

I prækliniske forsøg viste hans kolleger ved University of Florida, at genterapien med succes trængte ind i cellerne, der udgør leddets synoviale slimhinde, såvel som den omgivende brusk.

Terapien beskyttede brusken mod forringelse. I 2015 fik teamet godkendelse til at udføre forsøg med lægemidlet på mennesker. Imidlertid forsinkede lovgivningsmæssige hindringer og komplikationer i fremstillingen den første injektion i en patient i fire år. Siden da har Mayo Clinic implementeret en ny proces til at fremskynde aktiveringen af kliniske forsøg, der kan hjælpe forskere med at starte studier hurtigere.

I et nyligt studie injicerede Dr. Evans og hans team en eksperimentel genterapi direkte i knæleddene hos ni patienter med slidgigt. De fandt, at niveauet af det antiinflammatoriske stof IL-1Ra steg og forblev højt i leddet i mindst et år. Deltagerne rapporterede også reduceret smerte og forbedret ledfunktion uden alvorlige bivirkninger.

Dr. Evans siger, at resultaterne viser, at behandlingen er sikker og kan give langvarig lindring af slidgigtsymptomer. "Dette studie repræsenterer en lovende ny måde at behandle sygdommen på," siger han.

Dr. Evans var medstifter af et firma, der specialiserer sig i genterapi mod gigt, kaldet Genascence, for at fremme projektet. Virksomheden har allerede afsluttet et større fase Ib-studie og er i forhandlinger med FDA om at lancere et afgørende fase IIb/III klinisk forsøg for at evaluere terapiens effektivitet – det næste skridt før FDA-godkendelse.