Genetisk analyse afslører tovejsforbindelse mellem tarmbakterier og risiko for søvnløshed

En genetisk-mikrobiomundersøgelse blev offentliggjort i det åbne tidsskrift General Psychiatry: nogle grupper af tarmbakterier øger eller mindsker sandsynligheden for søvnløshed, og søvnløshed i sig selv ændrer sammensætningen af disse bakterier. Forfatterne brugte den Mendelske randomiseringsmetode og kombinerede enorme datasæt - 386.533 personer fra GWAS om søvnløshed og 26.548 personer fra to mikrobiomkonsortier. Resultatet: 14 bakteriegrupper blev fundet forbundet med en højere risiko for søvnløshed (med 1-4% for hver gruppe) og 8 grupper med en lavere risiko (med 1-3%). Samtidig viste personer med søvnløshed signifikante ændringer i forekomsten af individuelle taxa (for eksempel Odoribacter): hos nogle - et fald på 43-79%, hos andre - en stigning på 65% -> 4 gange.

Baggrund

Søvnløshed er en af de mest almindelige søvnforstyrrelser (op til 10-20 % af voksne; endnu højere hos ældre) og en betydelig risikofaktor for depression, hjerte-kar-sygdomme og metaboliske forstyrrelser. På baggrund af begrænset effektivitet af symptomatisk behandling er der en voksende interesse for mål for "tarm-hjerne-aksen", hvor mikrober og deres metabolitter påvirker inflammation, HPA-stressaksen, neurotransmittere og døgnrytmer.

• Biologiske spor fandtes allerede før "genetikken". Mikrobielle produkter, især kortkædede fedtsyrer (f.eks. butyrat), er blevet forbundet med forbedret søvn i præklinisk og tidlig klinisk forskning; tryptofan → serotonin/melatonin-metabolisme i mikrobiotaen er en anden plausibel vej til at påvirke søvn.
• Problemet med ældre studier er kausalitet. Meget af det tidlige arbejde var observationsbaseret: kost, medicin og livsstil påvirker alle både mikrobiota og søvn, så det er svært at vide, hvad der er årsagen, og hvad der er virkningen. Derfor skiftet til værktøjer, der er robuste over for forstyrrende faktorer, såsom Mendelsk randomisering (MR).
• Hvorfor mikrobiota MR først for nylig er blevet muligt. Store mikrobiom-GWAS-konsortier er opstået med åbne aggregerede data:
  • Den internationale MiBioGen (>18.000 deltagere) viste, at variationer i værtsgener (f.eks. LCT, FUT2) er forbundet med forekomsten af individuelle taxa;
  • Det hollandske mikrobiomprojekt (≈7.738 individer, Nat Genet, 2022) har klarlagt den "arvelige del" af mikrobiotaen. Disse kits er blevet "genetiske værktøjer" til MR-analyser.
• Og på søvnsiden findes der også store "genetiske kort ". Store globale all-in-one-analyser af søvnløshed dækker hundredtusindvis til millioner af deltagere, identificerer ti til hundredvis af risikoloci og giver grundlag for bidirektionel MR ("mikrobe → søvnløshedsrisiko" og "søvnløshed → mikrobiotasammensætning").
• Hvilke interventioner har allerede antydet. Systematiske reviews og metaanalyser af probiotika/præbiotika har vist små forbedringer i subjektiv søvnkvalitet, men med høj heterogenitet af stammer, doser og populationer - dvs. uden et endeligt svar på "hvorfor og for hvem det virker". Genetiske metoder hjælper med at identificere, hvilke specifikke grupper af bakterier der potentielt er årsagssammenhængende forbundet med søvn og er værd at teste klinisk. Hvorfor en ny undersøgelse var nødvendig. At kombinere "big genetics" om søvnløshed (≈386 tusind) med den hidtil største mikrobiom-GWAS (MiBioGen + DMP, i alt ≈26,5 tusind) og teste for tovejs kausalitet: hvilke taxa øger/mindsker risikoen for søvnløshed, og hvordan genetisk prædisponering for søvnløshed omstrukturerer mikrobiotaen. Et sådant design er mere modstandsdygtigt over for konfunderende og omvendt kausalitet end klassiske observationer.
• Begrænsninger at huske på: Mikrobiota er meget afhængig af land/etnicitet/kost, og de fleste reference-GWAS'er er af europæisk oprindelse; 16S anvender forskellig tilgang til taxa; selv MR er udsat for pleiotropi, hvis genetiske værktøjer påvirker resultatet via alternative veje (deraf MR-Egger, heterogenitetstests osv.). Kliniske konklusioner kræver RCT'er med verificerede stammer/metabolitter og objektive søvnmålinger.

Hvad gjorde de præcist?

• Vi har taget de største tilgængelige data i dag:
  • GWAS for søvnløshed - 386.533 deltagere;
  • Genetisk indekseret mikrobiom: MiBioGen (18.340 individer) og Dutch Microbiome Project (8.208 individer).
    71 almindelige bakteriegrupper blev analyseret sammen.
• Vi anvendte bidirektionel Mendelsk randomisering (flere metoder og sensitive tests) til at teste for årsagssammenhænge: "mikrobe → søvnløshed" og "søvnløshed → mikrobe". Dette reducerer risikoen for konfundering med livsstilsfaktorer og omvendt årsagssammenhæng.

Hovedresultater

• Hvilke mikrober "skubber" mod søvnløshed. Kun 14 grupper viste en positiv årsagssammenhæng med risikoen for søvnløshed (ca. +1-4% af odds), og 8 viste en beskyttende sammenhæng (-1-3%). Blandt de markører, som valideringssættene konvergerede på, skilte slægten/klassen Odoribacter sig ud.
• Søvnløshed "omformer" mikrobiomet. Genetisk forudsagt prædisposition for søvnløshed var forbundet med et kraftigt fald i forekomsten af 7 grupper (-43…-79%) og en stigning i 12 grupper (+65% til mere end 4 gange). Dette er et vigtigt argument for en tovejssammenhæng.
• Statistikken holder stik. Forfatterne fandt ingen tegn på stærk horisontal pleiotropi – det vil sige, at effekten sandsynligvis opstår gennem mikrobielle faktorer, ikke uvedkommende signalveje.

Hvorfor er dette vigtigt?

Indtil videre har vi primært set korrelationer mellem søvnforstyrrelser og tarmflora. Her er et stort skridt i retning af kausalitet: genetiske værktøjer viser, at nogle mikrobielle grupper påvirker risikoen for søvnløshed, og søvnløshed ændrer disse grupper som reaktion. Dette baner vejen for mikrobiomorienterede tilgange til forebyggelse og behandling – fra præbiotika/probiotika til koststrategier og potentielt mere målrettede interventioner.

Hvordan det kan virke (mekaniske ledetråde)

Arbejdet påviser ikke specifikke mekanismer, men passer ind i logikken bag mikrobiomet-tarm-hjerne-aksen: mikrober og deres metabolitter (f.eks. kortkædede fedtsyrer, neurotransmitterlignende molekyler) modulerer immunresponset, inflammation, HPA-stressaksen og neurale netværk involveret i søvnregulering. Nylige prækliniske og kliniske observationer har for eksempel forbundet butyrat og de bakterier, der producerer det, med bedre søvn; dette arbejde bekræfter indirekte, at ændringer i mikrobiomets "produktionslinjer" kan ændre søvnen.

Hvad betyder det nu "i praksis"?

• Dette er ikke en liste over "gode" og "dårlige" bakterier til selvmedicinering: virkningerne er små i omfang og afhænger af konteksten (kost, medicin, komorbiditeter).
• De smarte trin er de samme, der fremmer et "sundt" mikrobiom: en række plantebaserede fødevarer, fibre, fermenterede fødevarer (medmindre det er kontraindiceret), mådehold med alkohol, motion, stresshåndtering.
• For personer med kronisk søvnløshed er kliniske forsøg med målrettede mikrobielle interventioner lovende – men de er endnu ikke kommet.

Begrænsninger

• Mikrobiomets sammensætning varierer meget på tværs af lande/etniske grupper; størstedelen af dataene stammer fra europæisk oprindelse, og generaliserbarheden af resultaterne er begrænset.
• Genetiske proxyer for mikrober (16S/metagenomiske konsortiedata) blev anvendt i stedet for direkte målinger hos de samme individer som i insomnia GWAS.
• Kost, livsstil og medicin (herunder sovepiller), der påvirker mikrobiomet, blev tydeligvis ikke inkluderet i analysen. Det betyder, at dette er foreløbige årsagssammenhænge, der kræver klinisk testning.

Hvad er det næste?

Forfatterne foreslår at teste mikrobiomstrategier som et supplement til standardbehandling mod søvnløshed og bruge mikrobielle signaturer som responsbiomarkører (terapipersonalisering). En logisk rute: pilot-RCT'er af præbiotika/probiotika med objektive søvnmålinger (aktigrafi/polysomnografi) og helgenommetagenomik før/efter.

Kilde: artikel i General Psychiatry (Undersøgelse af bidirektionelle årsagssammenhænge mellem tarmfloraen og søvnløshed, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )