Gammelt lægemiddel, nyt immunforsvarstrick: Benztropin 'lærer' makrofager at knuse tuberkulose

Forskere har fundet en uventet antibakteriel effekt i benztropin, et veletableret lægemiddel mod symptomerne på Parkinsons sygdom. Det dræber ikke tuberkulosebakterierne direkte, men omkobler værtens makrofager via histamin H1-receptoren, hvilket gør bakterierne mindre i stand til at overleve inde i cellerne. Hos mus med aerosoliseret tuberkulose reducerede oral benztropin bakteriemængden i lungerne med op til 70 %; i en model af Salmonella- hudabcesser reducerede lokal injektion størrelsen af læsionen med 71 % og antallet af bakterier med cirka en logaritme. Arbejdet er offentliggjort i npj Antimicrobials and Resistance.

Baggrund

I 2023 registrerede WHO omkring 8,2 millioner nye diagnoser og omkring 1,25 millioner dødsfald – tuberkulose er igen den primære dræber af infektioner. Et særligt problem er lægemiddelresistente former (MDR/RR-TB), hvor behandlingen er langvarig, giftig og ofte utilgængelig. Dette presser på for strategier, der styrker værtens immunitet, i stedet for kun at ramme mykobakterierne.

• Hvad er værtsrettet terapi (HDT) mod TB? Disse er supplementer til standardregimet, der er målrettet mod værtceller: de forstærker makrofagens bakteriedræbende mekanismer, udløser autofagi/fagosomforsuring, undertrykker destruktiv inflammation og hjælper med at reparere lungevæv. Deres fordel er en lavere risiko for resistens og en effekt på flere pathways på én gang. Kandidater inkluderer metformin, statiner, imatinib, D-vitamin og NSAID'er; nogle har allerede nået tidlige kliniske forsøg.
• Makrofag som "slagmark". M. tuberculosis lever inde i makrofagen og blokerer fagosomforsuring, ROS-respons og fusion med lysosomer. Der er tegn på, at bakterien bruger værtens histaminvej: aktivering af H1-receptoren (HRH1) på makrofager hæmmer NOX2-afhængig ROS og bremser forsuring, hvilket letter Mtb-overlevelse (GRK2-p38MAPK-signalering). Dette betyder, at HRH1-blokade er et logisk HDT-mål.
• Hvorfor benztropin var interessant. Det er et gammelt antiparkinsonlægemiddel med antimuskarin og antihistaminaktivitet; dets profil gør det muligt at hæmme HRH1, og samtidig er det allerede blevet undersøgt for sikkerhed/farmakokinetik - dvs. en kandidat til repositionering. (Disse egenskaber er beskrevet i farmakologiske referencer.)
• Er der nogen præcedenser for vellykket HDT ved TB? Der er signaler, men billedet er blandet. For eksempel accelererede metformin i et RCT ikke sputumsterilisering, men det reducerede overdreven inflammation og forbedrede røntgendynamikken - det vil sige, det påvirkede "kvaliteten" af helbredelsen. Hvad angår statiner, er der overbevisende præklinisk evidens (autofagi via AMPK-mTOR-TFEB), men der er indtil videre kun lidt klinisk evidens. Dette sætter realistiske forventninger: HDT er ikke en erstatning for antibiotika, men et adjuvans med en chance for at forbedre resultaterne.
• Hvad der stadig er uafklaret ved HDT. Der er behov for svar på dosis og levering (er koncentrationen i alveolære makrofager tilstrækkelig), sikkerhed i lange kure, lægemiddelinteraktioner med anti-TB-lægemidler og passende endepunkter (ikke kun CFU, men også genoprettelse af lungefunktion og reduktion af post-TB-skader).
• Hvordan bidrager dette nye arbejde til feltet? Det tilføjer et mekanistisk og in vivo argument for HRH1-rettet HDT: det viser, at farmakologisk hæmning af H1 i makrofager forstærker fagosomforsuring og begrænser Mtb-vækst, mens det orale lægemiddel reducerer bakteriemængden i muselunger. Dette baner vejen for: (1) små kliniske forsøg med adjuverende benztropin/dets HRH1-selektive analoger, (2) søgning efter biomarkører for respons (HRH1-akseaktivitet i monocytter, fagosomsurhed), (3) omhyggelig vurdering af bivirkningsprofilen under hensyntagen til den antikolinerge effekt.

Hvad gjorde de præcist?

• En højkapacitetsscreening af COVID Box (MMV)-biblioteket blev udført på makrofager inficeret med Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Blandt de "ramte målet" var adskillige kendte lægemidler - og benztropin skilte sig ud, fordi det virkede inde i cellerne, men ikke virkede i bouillon mod Mtb (op til 100 μM), dvs. det er en værtrettet terapi (HDT), der er målrettet mod værtens mekanismer.
• Benztropinaktivitet i humane og musemakrofager blev bekræftet; IC₅₀ var ~15 μM (THP-1) og 4 μM (RAW264.7). Med hensyn til dynamik inde i cellerne virkede lægemidlet bakteriostatisk - det begrænsede reproduktionen af Mtb, men "nedkæmpede" det ikke øjeblikkeligt.
• I en musemodel af tuberkulose (lavdosis aerosolinfektion) reducerede en to-ugers behandling med benztropin (10-20 mg/kg oralt) lungens CFU; en dosis på 20 mg/kg gav en reduktion på ≈70% – sammenlignelig med rifampicin 10 mg/kg (≈80%). Der var ingen signifikant effekt på lever/milt; synergi med rifampicin blev heller ikke observeret i denne model.
• I en Salmonella Typhimurium -abscesmodel reducerede en enkelt lokal injektion af benztropin (5 mg/kg) læsionsdiameteren med 71 % og den bakterielle belastning med cirka 1 log; kliniske tegn på sygdom blev også reduceret.

Hvordan fungerer dette

Nøglen er, at benztropin blokerer histamin H1-receptoren (HRH1) på makrofager. Ved tuberkulose svækker histamin og HRH1, ifølge forfatternes data og tidligere undersøgelser, cellens forsvarsmekanismer. Hvis HRH1 hæmmes (med benztropin eller det klassiske antihistamin pyrilamin, eller HRH1 CRISPR/siRNA-genet slukkes), så er fagosomer med Mtb mere forsurede, og mykobakterien overlever dårligere. Således reducerer benztropin indirekte den intracellulære vækst af Mtb - gennem værten og ikke ved direkte at angribe mikroben.

Hvorfor er dette vigtigt?

• En ny klasse af mål. HDT-tilgange (værtsmålrettede) har potentiale til at generere mindre resistens end direkte antibiotika og kan forbedre standardbehandlinger, især ved multiresistent TB.
• Repositionering fremskynder vejen til klinikken. Benztropin har været kendt siden 1950'erne: det har farmakokinetiske og sikkerhedsdata. Hos mus virkede oral administration uden synlig toksicitet ved de testede doser - dette er et argument "for" yderligere forskning. (Den estimerede humane ækvivalent kan være højere end de sædvanlige "Parkinson"-doser - dette skal stadig testes.)
• Ikke kun tuberkulose. Effekten mod Salmonella i absces antyder, at HRH1-modulering kan hjælpe ved andre intracellulære bakterieinfektioner.

Vigtige detaljer og begrænsninger

• I bouillonkultur af Mtb er benztropin næsten inaktiv (op til 100 μM) - det vil sige, at det ikke er en erstatning for antibiotika, men en kandidat til tilsætning (eller i særlige kliniske situationer), nemlig som HDT.
• I musemodellen blev der ikke observeret synergi med rifampicin, muligvis på grund af dosis, timing eller organspecificitet. Dette udelukker ikke fordelene ved kombinationer i andre behandlingsregimer, men kræver et separat forsøgsdesign.
• Vejen til patienten går gennem HRH1's farmakologi: det er nødvendigt at afklare dosisafhængigheden, permeabiliteten ind i lungevævet, bivirkningsprofilen og sandsynligvis at udvikle HRH1-selektive benztropinanaloger med mindre penetration ind i centralnervesystemet (for at reducere antikolinerge/dopamin-effekter). Forfatterne har allerede beskrevet de første udviklinger inden for struktur-aktivitet.

Hvad er det næste?

• Fase I/IIa: sikkerhed og farmakodynamik (biomarkører for makrofagaktivering, fagosomsurhed) hos patienter med TB, muligheder - adjuverende til standardbehandling.
• Responsbiomarkører: HRH1-ekspression/funktion i monocytter/makrofager, intracellulær bakteriemængdedynamik baseret på transkriptfingeraftryk.
• Kemi: Generering af HRH1-selektive benztropinderivater baseret på forfatternes SAR-prompter.

Kilde: Sahile HA et al. Parkinsons-lægemidlet benztropin har histaminreceptor 1-afhængig, værtrettet antimikrobiel aktivitet mod Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4. august 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x