Forskere skaber 'kamæleon'-forbindelse til behandling af lægemiddelresistent hjernekræft
Sidst revideret: 14.06.2024
Alt iLive-indhold gennemgås medie eller kontrolleres for at sikre så meget faktuel nøjagtighed som muligt.
Vi har strenge sourcing retningslinjer og kun link til velrenommerede medie websteder, akademiske forskningsinstitutioner og, når det er muligt, medicinsk peer reviewed undersøgelser. Bemærk at tallene inden for parentes ([1], [2] osv.) Er klikbare links til disse undersøgelser.
Hvis du mener, at noget af vores indhold er unøjagtigt, forældet eller på anden måde tvivlsomt, skal du vælge det og trykke på Ctrl + Enter.
En ny undersøgelse ledet af forskere fra Yale University beskriver, hvordan en ny kemisk forbindelse angriber lægemiddelresistente hjernetumorer uden at beskadige sundt omgivende væv.
Denne forskning, offentliggjort i Journal of the American Chemical Society, er et vigtigt skridt i udviklingen af såkaldte "kamæleonforbindelser", der kan bruges til at bekæmpe en række farlige former for kræft.
Gliomer udvikles hos cirka 6,6 pr. 100.000 mennesker hvert år og hos 2,94 pr. 100.000 personer under 14 år. Med undtagelse af metastaser fra andre kræftformer, der når centralnervesystemet, udgør gliomer 26 % af alle hjernetumorer (primære hjernetumorer) og 81 % af alle maligne hjernetumorer.
I årtier er patienter med glioblastom blevet behandlet med et lægemiddel kaldet temozolomid. De fleste patienter udvikler dog resistens over for temozolomid inden for et år. Den femårige overlevelsesrate for patienter med glioblastom er mindre end 5 %.
I 2022 udviklede Yale University kemiker Seth Herzon og strålingsonkolog Dr. Ranjit Bindra en ny strategi til mere effektiv behandling af glioblastomer. De skabte en klasse af anti-cancer-molekyler kaldet kamæleonforbindelser, der udnytter en defekt i et DNA-reparationsprotein kendt som O6-methylguanin DNA-methyltransferase (MGMT).
Mange kræftceller, herunder glioblastomer, mangler MGMT-protein. Nye kamæleonforbindelser er designet til at beskadige DNA i tumorceller, der mangler MGMT.
Kamæleonforbindelser initierer DNA-skade ved at deponere primære læsioner på DNA, som over tid udvikler sig til meget toksiske sekundære læsioner kendt som tværstrengede tværbindinger. MGMT beskytter DNA'et i sundt væv ved at reparere primære skader, før det kan udvikle sig til dødelige tværstrengede tværbindinger.
Til deres nye undersøgelse fokuserede medforfatterne Herzon og Bindra på deres flagskibskamæleon, KL-50.
"Vi brugte en kombination af syntetisk kemi og molekylærbiologiske undersøgelser til at belyse det molekylære grundlag for vores tidligere observationer, såvel som den kemiske kinetik, der giver den unikke selektivitet af disse forbindelser," sagde Herzon, Milton Harris professor i kemi. På Yale University. "Vi viser, at KL-50 er unik ved, at det kun danner interstreng DNA-tværbindinger i tumorer med en DNA-reparationsdefekt. Det skåner sundt væv."
Kilde: Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483
Dette er en væsentlig forskel, understregede forskerne. En række andre anticancer-forbindelser er blevet udviklet til at udløse tværstrengede tværbindinger, men de er ikke selektive for tumorceller, hvilket begrænser deres anvendelighed.
Hemmeligheden bag KL-50's succes ligger i dens varighed af handling, bemærkede forskerne. KL-50 danner interchain-tværbindinger langsommere end andre tværbindere. Denne forsinkelse giver raske celler nok tid til at bruge MGMT for at forhindre tværbindinger i at dannes.
"Denne unikke profil demonstrerer sit potentiale for behandling af lægemiddelresistent glioblastom, et område med store udækkede kliniske behov," sagde Bindra, Harvey og Kate Cushing professor i terapeutisk radiologi ved Yale Medical School. Bindra er også den videnskabelige direktør for Chenevert Family Brain Tumor Center på Smilo Hospital.
Herzon og Bindra sagde, at deres undersøgelse fremhæver vigtigheden af at overveje hastigheder for kemisk modifikation af DNA og biokemisk DNA-reparation. De mener, at de kan bruge denne strategi til at udvikle behandlinger for andre kræftformer, der indeholder specifikke tumor-associerede DNA-reparationsdefekter.