Forskere har opdaget vigtige aldersrelaterede biologiske forandringer i 40'erne og 60'erne

I et nyligt studie offentliggjort i Nature Aging udførte forskere fra Singapore og USA en omfattende longitudinel kohorteprofilering (n=108) ved hjælp af avancerede multi-omics-teknikker til at identificere ikke-lineære dynamikker i menneskelig aldring. Studiekohorten omfattede beboere i Californien i alderen 25 til 75 år, som blev fulgt i op til 6,8 år (median 1,7 år).

Undersøgelsen viste, at kun 6,6 % af de molekylære markører viste lineære ændringer med alderen, mens en betydelig andel – 81 % – viste ikke-lineære mønstre, hvilket understreger aldringsprocessens kompleksitet. Analyse af molekylære markører afslørede, at menneskelig aldring ikke er en lineær proces, med dramatiske forstyrrelser i visse biologiske veje observeret omkring 44 og 60 år, såsom alkohol- og lipidmetabolisme i 40-årsalderen og kulhydratmetabolisme og immunregulering i 60-årsalderen. Disse resultater giver en hidtil uset indsigt i de biologiske og molekylære veje forbundet med menneskelig aldring og repræsenterer et betydeligt skridt fremad i at identificere terapeutiske interventioner mod aldersrelaterede kroniske sygdomme.

Aldring defineres som nedgangen i fysiologiske funktioner forbundet med alderen, hvilket er forbundet med risikoen for og udviklingen af kroniske sygdomme som diabetes, neurodegeneration, kræft og hjerte-kar-sygdomme.

Nyere studier, der bruger moderne systembaserede højkapacitets-omikteknologier, viser, at aldring i modsætning til tidligere antagelser ikke er en lineær proces. Undersøgelsen anvendte transkriptomik, proteomik, metabolomik og mikrobiomanalyse til at undersøge kompleksiteten af aldring på molekylært niveau. Visse aldersgrænser kan tjene som nøglemomenter svarende til betydelige ikke-lineære ændringer i metabolisme og molekylære profiler. For eksempel viser neurodegenerative sygdomme og hjerte-kar-sygdomme betydelige toppe i prævalensen i befolkningen omkring 40 og 60 år.

Trods denne relativt nye viden har litteraturen indtil videre fokuseret på aldringsbiologien med den antagelse, at aldring er en lineær proces. Denne tilgang kan have tilsløret de mekanistiske indsigter, der er nødvendige for at udvikle terapeutiske interventioner mod aldersrelaterede sygdomme, hvilket har hindret opnåelsen af at forlænge menneskers levetid og sundhed i alderdommen.

Formålet med dette studie var at afhjælpe dette hul i litteraturen ved at anvende en række dybdegående multi-omics profileringsmetoder til at undersøge specifikke ændringer i biologiske og molekylære signalveje forbundet med forskellige aldersgrupper af voksne. Studiet blev udført på en kohorte af raske voksne frivillige fra Californien, USA, i alderen 25 til 75 år. Deltagerne var berettigede til studiet uden klinisk historie med kroniske sygdomme såsom anæmi, hjerte-kar-sygdomme, kræft, psykiatriske lidelser eller fedmekirurgi.

Under indsamlingen af baseline-data blev der udført en modificeret insulinsuppressionstest, en fastende plasmaglukosetest og en hæmoglobin A1C (HbA1C)-test for at bestemme insulinresistens, diabetes og gennemsnitlige glukoseniveauer hos deltagerne. Derudover blev deltagernes kropsmasseindeks (BMI) registreret ved studiestart og opfølgning.

Studiet omfattede 108 deltagere (51,9 % kvinder) i alderen 25 til 75 år (median 55,7). Deltagerne udleverede prøver til multi-omics-data hver 3.-6. måned (median opfølgningstid var 1,7 år, maksimalt 6,8 år). Denne grundige longitudinelle analyse gjorde det muligt for forskerne at indfange både lineære og ikke-lineære molekylære ændringer forbundet med aldring. Multi-omics-resultaterne fremhævede vigtigheden af ikke-lineære tilgange til karakterisering af biologisk aldring og viste, at af de undersøgte molekyler viste kun 6,6 % lineære ændringer forbundet med alder, mens 81 % viste ikke-lineære mønstre.

Disse molekylære mønstre var bemærkelsesværdigt konsistente på tværs af alle syv multi-omics-studier, hvilket tyder på dybtgående biologiske implikationer. En trajektorieklyngemetode, der blev brugt til at gruppere molekyler efter deres tidsmæssige lighed, afslørede tilstedeværelsen af tre forskellige klynger (klynger 5, 2 og 4).

Den første omfattede et transkriptomikmodul relateret til mRNA og autofagi, som viste en kraftig stigning omkring 60-årsalderen. Denne metaboliske pathway opretholder cellulær homeostase og demonstrerer en øget risiko for sygdomme forbundet med aldring. Den anden klynge omfattede phenylalanin-metabolisme-pathwayen, der dækker serum-/plasma-glukoseniveauer og blodureanitrogenniveauer, som stiger signifikant omkring 60-årsalderen, hvilket indikerer et fald i nyrefunktionen og en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme. Den tredje klynge omfattede pathways relateret til koffeinmetabolisme og biosyntese af umættede fedtsyrer, som er vigtige for hjerte-kar-sundhed.

For bedre at forstå toppene af mikrobiomets og molekylers dysregulering under aldring, anvendte forskerne en modificeret differentiel ekspressionsglidende vinduesanalyse (DE-SWAN) algoritme. Resultaterne af analysen fremhæver tilstedeværelsen af to distinkte toppe (kamme) svarende til aldre omkring 40 og 60 år, hvilket var konsistent på tværs af alle multi-omics profiler (især proteomics). Moduler fra den første top var tæt forbundet med alkohol- og lipidmetabolisme, mens moduler fra den anden top var forbundet med immunsystemforstyrrelser, nyrefunktion og kulhydratmetabolisme.

Den foreliggende undersøgelse fremhæver den stærkt ikke-lineære natur af biologiske og molekylære processer forbundet med menneskelig aldring, som vist i syv forskellige multi-omics-studier. Undersøgelsen er bemærkelsesværdig, idet den yderligere identificerer specifikke mønstre i aldringsprocessen, der stiger kraftigt omkring 40 og 60 år, hvilket svarer til biologisk signifikant dysregulering af alkohol- og lipidmetabolisme (ved 40 års alderen) og immundysfunktion, nyrefunktion og kulhydratmetabolisme (ved 60 års alderen).

"Disse omfattende multi-omics data og tilgange giver en dybere forståelse af de komplekse aldringsprocesser, hvilket vi mener tilføjer værdi til eksisterende forskning. Der er dog behov for yderligere undersøgelser for at validere og udvide disse resultater, måske ved hjælp af større kohorter for at indfange den fulde kompleksitet af aldring."