Forskere har modbevist den fremherskende teori om opståen af tyktarmssvulster

Undersøgelsen, ledet af forskere ved Weill Cornell Medical College, giver nye beviser for, at de fleste kolorektale kræftformer begynder med tab af tarmstamceller, før de genetiske ændringer, der forårsager kræft, opstår. Resultaterne, offentliggjort 29. Maj i tidsskriftet Developmental Cell, udfordrer eksisterende teorier om opståen af tyktarmskræft og foreslår nye måder at diagnosticere sygdommen på, før den opstår.

"Colorectal cancer er meget, meget heterogen, hvilket i mange år har gjort det vanskeligt at klassificere disse tumorer til målterapi," sagde seniorforfatter af undersøgelsen Dr. Jorge Moscat, Homer T. Hurst III professor i onkologi i patologi og næstformand for cellulær og onkopatobiologi i afdelingen for patologi og laboratoriemedicin på Weill Cornell Medical College. Denne heterogenitet, de forskellige karakteristika af tumorceller mellem patienter og også inden for samme tumor, gør behandlingen særlig udfordrende.

Colorektale tumorer kan opstå fra to typer af præcancerøse polypper: konventionelle adenomer og takkede adenomer. Man har tidligere troet, at konventionelle adenomer udvikler sig fra mutationer i normale stamceller placeret i bunden af krypterne, pit-lignende strukturer i tarmslimhinden. Tættede adenomer er på den anden side forbundet med en anden type stamcelle med føtale karakteristika, der på mystisk vis optræder i krypternes spidser. Forskere har beskrevet disse angiveligt forskellige processer af tumordannelse som "bottom-up" og "top-down."

"Vi ønskede at bestemme nøjagtigt, hvordan disse to veje begynder og udvikler sig for bedre at forstå deres heterogenitet, efterhånden som kræft skrider frem," sagde studiets medforfatter Dr. Maria Diaz-Meco, Homer T professor i onkologi i patologi. Hurst i afdelingen for patologi og laboratoriemedicin på Weill Cornell Medical College og medlem af Meyer Cancer Center på Weill Cornell Medical College. Dette er især vigtigt for takkede tumorer, som læger nogle gange savner på grund af deres oprindelige flade form, og som senere kan blive aggressive kræftformer.

Medforfattere af undersøgelsen er Dr. Hiroto Kinoshita og Dr. Anjo Martinez-Ordoñez, postdoc-stipendiater ved Institut for Patologi og Laboratoriemedicin ved Weill Cornell Medical College.

Afdækning af årsagerne til tyktarmskræft

Forskere har tidligere fundet ud af, at mange kolorektale tumorer hos begge typer mennesker har unormalt lave niveauer af proteiner kaldet atypisk proteinkinase C (aPKC). En ny undersøgelse undersøgte, hvad der sker, når aPKC-gener inaktiveres i dyremodeller og dyrkede intestinale organoider.

"Vi nærmede os dette projekt med bottom-up og top-down teorier, men var overraskede over at opdage, at begge tumortyper viste tab af intestinale stamceller efter inaktivering af aPKC gener," sagde Dr. Moscat, som også er medlem af Sandra og Edward Meyer ved Weill Cornell Medical College.

De karakteristiske apikale stamceller i takkede adenomer opstår først efter, at de normale stamceller i bunden af krypterne dør, hvilket bringer hele kryptens struktur i uorden. "Så almindelig kræft udvikler sig nedefra og op, og takket kræft udvikles også nedefra," sagde Dr. Moscat.

Resultaterne tyder på en ny samlet model for indtræden af tyktarmskræft, hvor beskadigelse af tarmkrypter forårsager et fald i aPKC-proteinekspression, hvilket fører til tab af normale stamceller i bunden af krypten. Uden disse stamceller kan krypterne ikke regenerere. For at overleve kan strukturen give anledning til enten en erstatningspopulation af regenerative stamceller i bunden eller mere føtallignende stamceller i toppen. Disse erstatningsceller kan derefter føre til kræft.

"Hvis vi bedre kan forstå, hvordan aPKC-proteinekspression reguleres, kunne vi kontrollere og forhindre tumorudvikling og bedre forstå tumorprogression," sagde Dr. Maria Diaz-Meco.

Teamet studerer nu aPKC-ekspressionsmønstre i humane tumorer på forskellige stadier med håb om at udvikle molekylære test, der kan bruges til tidlig påvisning af tumorer, klassificering af tumorer hos patienter og udvikle bedre behandlinger.