Forskere fjerner mutant gen, der forårsager hurtig aldring hos børn, ved hjælp af RNA-saks

Børn, der udvikler dybe rynker, væksthæmning og hurtig ældning af knogler og blodkar allerede i 1-2-årsalderen, kan lide af Hutchinson-Gilford progeria syndrom (HGPS), en sjælden og uhelbredelig genetisk lidelse, der rammer cirka én ud af otte millioner mennesker. Den gennemsnitlige forventede levetid for sådanne patienter er kun 14,5 år, og der findes i øjeblikket ingen behandling, der fuldstændigt kan helbrede sygdommen.

Det eneste FDA-godkendte lægemiddel mod progeria, lonafarnib (Zokinvy), er ekstremt dyrt: omkring 1,4 milliarder sydkoreanske won (cirka 1 million dollars) pr. dosis og giver kun en beskeden levetidsforlængelse på 2,5 år. Behandlingen kræver ofte kombinationer med andre lægemidler og er forbundet med alvorlige bivirkninger, hvilket understreger det presserende behov for mere effektive og sikrere behandlinger.

Et forskerhold ledet af Dr. Sung-Wook Kim fra Next Generation Animal Resource Center, Korea Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB), har med succes udviklet verdens første præcisions-RNA-målrettede terapi mod progeria baseret på næste generations genreguleringsteknologi. Deres innovative tilgang kan selektivt eliminere sygdomsfremkaldende RNA-transkripter, samtidig med at funktionen af normale gener bevares, hvilket forbedrer sikkerheden betydeligt og åbner op for nye behandlingsmuligheder. Resultaterne er offentliggjort i tidsskriftet Molecular Therapy.

Hvad forårsager progeria?

HGPS er forårsaget af en enkelt mutation i LMNA-genet, der resulterer i produktionen af progerin, et giftigt, unormalt protein. Progerin forstyrrer strukturen af cellernes kernemembran, hvilket accelererer cellulær aldring og forårsager symptomer, der ligner for tidlig aldring: knogleskørhed, hærdning af blodkar og i sidste ende svigt af vitale organer.

Ny tilgang: 'molekylær saks' mod progerin

For at modvirke dette udviklede Dr. Kims team RNA-guidede "molekylære sakse" baseret på RfxCas13d, kombineret med et specialfremstillet guide-RNA (gRNA), der genkender progerin.

Denne præcise teknologi skelner mellem mutante og normale RNA'er, hvilket muliggør selektiv destruktion af progerin uden at skade sundt lamin A-protein.

I modsætning til traditionelle genomredigeringsteknikker som CRISPR-Cas9, som permanent ændrer DNA og indebærer risiko for at introducere fejl uden for målregionen, virker RNA-målretningsmetoden midlertidigt, påvirker ikke DNA og er potentielt reversibel, hvis der opstår utilsigtede effekter.

Resultater i musemodel

Da denne metode blev anvendt på mus med progeria-mutationen, opnåedes en betydelig reversibilitet af sygdomssymptomer, herunder:

• Hårtab
• Hudatrofi
• Rygmarvskurvatur
• Mobilitetsforstyrrelser

Dyrene kom sig også:

• Kropsvægt
• Funktion af reproduktionsorganerne
• Hjertets og musklernes tilstand

I udseende og biomarkører lignede de behandlede mus de raske kontroldyr.

Potentiale ud over progeria

Desuden viste undersøgelsen, at progerinniveauer er naturligt forhøjede i aldrende menneskelige hudceller, og brugen af den nye RNA-målrettede teknologi hjalp med at forsinke nogle tegn på aldring i disse celler.

En universel platform for fremtidens medicin

Dr. Sung-Wook Kim, hovedforfatter af studiet, sagde:

"Denne teknologi kan ikke kun anvendes på Hutchinson-Gilford progeria syndrom, men har også terapeutisk potentiale for mere end 15% af genetiske sygdomme forårsaget af RNA-redigeringsfejl. Vi forventer, at den vil udvikle sig til en universel platform, der kan anvendes på aldersrelaterede sygdomme, kræft og neurodegenerative lidelser."