Forskere har beskrevet, hvordan celler aktiveres for at forårsage fibrose og ardannelse i organer

En ny undersøgelse foretaget af Unity Health Toronto, som undersøger, hvordan fibroblastceller i kroppen aktiveres til at forårsage fibrose og ardannelse i organer, blev offentliggjort i tidsskriftet Nature Reviews Molecular Cell Biology. Fibrose og ardannelse i organer er en af de hyppigste dødsårsager, og der er beviser, der tyder på, at de er ansvarlige for op til 45 % af dødsfaldene i udviklede lande.

Fibrose er en proces, hvor fibroblastceller i vores krop producerer overskydende mængder af et proteinkompleks kaldet den ekstracellulære matrix (ECM). ECM indeholder proteiner som kollagen, elastin og fibronektin og kan betragtes som en slags kropsomfattende "lim", der forbinder de forskellige organer i vores krop og opretholder deres grænser.

Normalt producerer fibroblaster ECM for at understøtte vævsstrukturen og for at hjælpe med at reparere beskadiget eller skadet væv. For eksempel, under normale omstændigheder, når man får et snit, bevæger fibroblaster sig til snittet eller såret, formerer sig og producerer ECM for at hjælpe med at hele såret. Ved fibrose modtager fibroblaster imidlertid visse signaler, der aktiverer dem til at overproducere ECM.

Denne overskydende ECM, især overskydende kollagen, kan føre til dannelse af arvæv, hvilket kan forringe organfunktionen. Fibrose kan forekomme i ethvert væv eller organ i kroppen, herunder lunger, lever, nyrer og hjerte, og er forbundet med mange almindelige sygdomme, ofte i deres sene stadier.

En ny undersøgelse opsummerer nogle af de signaler og molekylære mekanismer, der spiller en rolle i at aktivere fibroblaster til at overproducere ECM. Forskerne diskuterer også fibroblasternes heterogenitet og hvordan deres større heterogenitet kan påvirke helingsprocessen.

"Denne gennemgang forsøger at afdække noget af vores viden og forståelse - eller misforståelse - af fibroblaster og deres aktivering," sagde Dr. Boris Hinz, forfatter til studiet og forsker ved Keenan Centre for Biomedical Science på St. Michael's Hospital.

"Vi taler normalt om fibroblaster, der aktiveres fra en dvaletilstand under normal heling og fibrose. Men de celler, der blev aktiveret til at danne ny ECM, var ikke virkelig dvale, og ikke alle var fibroblaster," sagde Hinz. "Vi ønskede at forstå præcis, hvilke celler der blev aktiveret. Hvilke typer aktiveringer skete - som f.eks. 'Hvad er de vigtigste signaler, der aktiverer disse fibroblaster, og hvordan?'"

Nuklear mekanotransduktion og myofibroblasthukommelse. Kilde: Nature Reviews Molecular Cell Biology (2024). DOI: 10.1038/s41580-024-00716-0

Fibroblaster forbliver 'på'. Kandidatstuderende Fereshteh Sadat Younesi hjalp med at udføre undersøgelsen. Younesi er medlem af Hintz-laboratoriet og studerende på St. Michael's Research Training Center.

"Et af nøglesignalerne kommer fra mekanisk stress i det komprimerede miljø i fibrotiske områder. Når væv undergår fibrose, bliver de meget stivere end normalt på grund af disse fibroblaster, der begynder at overproducere og reorganisere ECM," sagde Younesi.

"Disse fibroblaster fornemmer stivheden omkring dem, hvilket holder dem 'på', selv efter at den første skade er helet. Disse mekanisk inducerede fibroblaster irriterer det fibrotiske område med deres konstante aktivitet."

Hinz sagde, at når forskerne bedre forstår de signaler og mekanismer, der er involveret i fibroblastaktivering, kan de muligvis udvikle terapier og interventioner til at afbryde denne proces og stoppe overproduktionen af ECM og dermed stoppe fibrose.

"Vi har brug for en måde at kurere fibrose på. Forskere har kendt til fibrose i omkring et århundrede, og der er stadig ingen kur," sagde Hinz. "Med kun to lægemidler, der i øjeblikket er godkendt, kan vi stoppe fibrose i nogle organer – i bedste fald. Det endelige mål ville være at 'instruere' de ardannende celler i at fjerne overskydende ECM med farmaceutisk vejledning. Det er der, videnskaben er på vej hen, og det er den ultimative drøm."