Første kliniske forsøg viser sikkerhed og effekt af CAR T-terapi mod prostatakræft

Behandling af prostatakræft med immunterapi er i øjeblikket vanskeligt. Resultater fra verdens første fase 1 kliniske forsøg med kimær antigenreceptor (CAR) T-celleterapi, udviklet af forskere ved City of Hope®, en af de største kræftforsknings- og behandlingsorganisationer i USA, viser imidlertid, at patienter med prostatakræft kan behandles sikkert med cellulær immunterapi med lovende terapeutisk aktivitet, ifølge et fase 1-studie offentliggjort i dag i Nature Medicine.

Studiet behandlede 14 patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (mCRPC), som har prostatastamcelleantigen (PSCA), der har spredt sig ud over prostata og ikke længere reagerer på hormonbehandling, med CAR T-celleterapi. Mere end 34.000 mænd med denne type prostatakræft dør hvert år i USA.

Saul Preisman, ph.d., adjunkt ved City of Hopes afdeling for hæmatologi og hæmatopoietisk celletransplantation, og kolleger udviklede CAR T-celler, der er målrettet mod et protein kaldet prostatastamcelleantigen (PSCA), som har vist sig at være i høj grad udtrykt hos patienter med prostatakræft. Behandlingen involverede at tage en patients immunceller, kaldet T-celler, fra blodbanen og omprogrammere dem i laboratoriet med CAR til at genkende og angribe PSCA-proteinet på overfladen af kræftceller. CAR T-cellerne blev derefter infunderet tilbage i patienten for at dræbe kræftcellerne.

Prostatakræft er blevet kaldt en immunørken - tumortågen er vanskelig at behandle med immunterapier, fordi der ikke er mange T-celler, der kommer ind i tumoren. Det kræver noget virkelig kraftfuldt at overvinde dette. Vores undersøgelse viser, at City of Hopes CAR T-cellebehandling mod prostatakræft kan være et skridt i retning af at nå dette mål.

Tanya Dorff, MD, PhD, er divisionsleder for City of Hopes program for urinvejssygdomme og professor ved Institut for Medicinsk Onkologi og Terapeutisk Forskning.

"Det vigtigste fund i vores undersøgelse er, at PSCA-målrettede CAR T-celler er sikre og effektive mod mCRPC," tilføjede Priceman. "Dette åbner mulighed for yderligere udvikling af denne type cellulær immunterapi til disse patienter, som i øjeblikket ikke har andre effektive behandlingsmuligheder."

Målsætningerne med forsøget var at undersøge behandlingens sikkerhed og dosisbegrænsende toksicitet, samt at indhente foreløbige data om behandlingens effekt hos patienter.

Studiets resultat: Patienterne modtog en enkelt infusion af 100 millioner CAR T-celler uden forudgående lymfodepletionsbehandling, som rutinemæssigt bruges til at behandle blodsygdomme for at øge effektiviteten af CAR T-cellebehandlinger. Da dette var det første kliniske forsøg nogensinde med CAR T-celler, var det vigtigt at evaluere sikkerheden af CAR T-celler alene hos patienter. Med den samme dosis CAR T-celler og lymfodepletion forekom en dosisbegrænsende toksicitetskomplikation af blærebetændelse eller blæreirritation. Dorff forklarede, at PSCA også er til stede i blæren, så CAR T-cellerne angreb sandsynligvis blæreceller og forårsagede betændelse. Forskerne tilføjede derefter en ny gruppe til studiet med reduceret lymfodepletion, hvilket mindskede denne toksicitet. Fire af de 14 patienter havde et fald i PSA-niveauer, en seriel markør for sygdomsprogression hos prostatakræftpatienter, herunder én patient med et signifikant fald. Billederne viste behandlingsresponser i en delmængde af behandlede patienter. Fem ud af de 14 patienter havde mildt til moderat cytokinfrigivelsessyndrom, som kan være forårsaget af en stor, hurtig frigivelse af cytokiner i blodet fra immunceller og er en almindelig bivirkning efter behandling med CAR T-celler. CRS er en behandlingsbar bivirkning. CAR T-cellerne persisterede ikke på høje niveauer ud over den 28-dages observationsperiode, hvilket begrænser behandlingens effektivitet. Dette repræsenterer et almindeligt problem inden for CAR T-celler til behandling af solide tumorer, som forskerne planlægger at adressere i et opfølgningsstudie i City of Hope ved hjælp af en terapi, der nu er tilgængelig for indskrivning. En patient, der allerede havde gennemgået flere tidligere terapier, reagerede positivt på CAR T-celleterapi. Hans PSA-niveauer faldt med 95%, og kræften i hans knogler og blødt væv skrumpede også. Han oplevede disse positive responser i omkring otte måneder.

"Patientens resultater var meget opmuntrende, og vi er dybt taknemmelige for hans deltagelse i vores undersøgelse, såvel som for de andre patienter og deres familier," sagde Dorff. "Vi ønsker at fortsætte med denne behandling og øge antallet af CAR T-celler, og vi ønsker også at fortsætte med nøje at overvåge eventuelle helbredsproblemer, da vi mener, at dette kan forbedre behandlingens effektivitet."

Et klinisk fase 1b-forsøg, der bruger PSCA CAR T-celleterapi i kombination med strålebehandling for at forbedre antitumoraktivitet, sigter mod at inkludere op til 24 patienter.

City of Hope, en anerkendt leder inden for CAR T-celleterapi, har behandlet næsten 1.500 patienter siden starten på sit CAR T-terapiprogram i slutningen af 1990'erne. Institutionen har fortsat et af de mest omfattende kliniske forsøgsprogrammer for CAR T-celleterapi i verden, med næsten 70 kliniske forsøg med CAR T-celler i gang i øjeblikket, herunder 13 forskellige typer solide tumorer. Forsøgene anvender City of Hope-udviklede terapier og produkter fra industrien. Et nyligt studie offentliggjort i Nature Medicine introducerede City of Hopes CAR T-celleterapi til behandling af hjernetumorer.