Første kliniske forsøg viser sikkerhed og effektivitet af CAR T-behandling til prostatacancer

Behandling af prostatacancer med immunterapi er i øjeblikket vanskelig at implementere. Imidlertid viste resultater fra verdens første fase 1 kliniske forsøg med kimær antigenreceptor (CAR) T-celleterapi udviklet af forskere ved City of Hope, en af de største cancerforsknings- og behandlingsorganisationer i USA, at patienter med; prostatacancer kan sikkert behandles med cellebaseret immunterapi med lovende terapeutisk aktivitet, ifølge et fase 1-studie offentliggjort i dag i Nature Medicine.

Undersøgelsen behandlede 14 patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), som blev diagnosticeret med prostatastamcelleantigen (PSCA), som spredes ud over prostata og ikke reagerer på hormonbehandling ved hjælp af T-terapi-celler med CAR. Mere end 34.000 mænd med denne type prostatakræft dør hvert år i USA.

Saul Priceman, Ph.D., assisterende professor ved City of Hope, afdelingen for hæmatologi og hæmatopoietisk celletransplantation, og kolleger udviklede CAR T-celler rettet mod prostatastamcelleantigen (PSCA), identificeret som højt udtrykt i prostatacancerpatienter. Behandlingen tog patientens immunceller - kaldet T-celler - fra blodbanen og omprogrammerede dem i laboratoriet med CAR'er til at genkende og angribe PSCA-proteinet på overfladen af kræftceller. CAR T-cellerne blev derefter sprøjtet tilbage i patientens krop for at dræbe kræftceller.

Prostatacancer er blevet kaldt en immunørken - en tåget tumor, der er svær at behandle med immunterapier, fordi mange T-celler ikke kommer ind i tumoren. Det kræver noget virkelig kraftfuldt at overvinde dette. Vores undersøgelse viser, at City of Hopes CAR T-cellebehandling for prostatacancer kan være et skridt i retning af at nå dette mål."

Tanya Dorff, PhD, afdelingsdirektør for City of Hope Genitourinary Diseases Program og professor i afdelingen for medicinsk onkologi og terapeutisk forskning

"Hovedresultatet af vores undersøgelse er, at de målrettede PSCA CAR T-celler er sikre og effektive mod mCRPC," tilføjede Priceman. "Dette åbner muligheden for at videreudvikle denne type cellulær immunterapi for disse patienter, som i øjeblikket ikke har andre effektive behandlingsmuligheder."

Formålene med forsøget var at undersøge behandlingssikkerhed og dosisbegrænsende toksicitet samt foreløbige data om behandlingseffektivitet hos patienter.

Undersøgelsens resultat: Patienterne modtog en enkelt infusion af 100 millioner CAR T-celler uden forudgående lymfodepletionskemoterapi, som rutinemæssigt bruges til at behandle blodsygdomme for at øge effektiviteten af CAR T-cellebehandlinger. Fordi dette var det første kliniske forsøg nogensinde med CAR T-celler, var det vigtigt at evaluere sikkerheden af CAR T-celler alene hos patienter. Med den samme dosis CAR T-celler og lymfodepletion opstod en dosisbegrænsende toksicitetskomplikation af blærebetændelse eller blæreirritation. Dorff forklarede, at PSCA også er til stede i blæren, så CAR T-cellerne angreb sandsynligvis blæreceller og forårsagede betændelse. Forskerne tilføjede derefter en ny gruppe til undersøgelsen med reduceret lymfodepletion, hvilket mindskede denne toksicitet. Fire af de 14 patienter oplevede et fald i PSA-niveauer, en seriel markør for sygdomsprogression hos prostatacancerpatienter, herunder en patient med et signifikant fald. Billederne viste behandlingsrespons hos en undergruppe af behandlede patienter. Fem af de 14 patienter havde mildt til moderat cytokinfrigivelsessyndrom, som kan skyldes en stor, hurtig frigivelse af cytokiner til blodet fra immunceller og er en almindelig bivirkning efter CAR T-cellebehandling. CRS er en bivirkning, der kan behandles. CAR T-celler varede ikke ved høje niveauer ud over den 28-dages observationsperiode, hvilket begrænsede behandlingens effektivitet. Dette repræsenterer et almindeligt problem inden for CAR T-celler til behandling af solide tumorer, som forskerne planlægger at tage fat på i et opfølgende studie i City of Hope ved hjælp af en terapi, der nu er tilgængelig for tilmelding. En patient, som allerede havde gennemgået flere tidligere behandlinger, reagerede positivt på CAR T-cellebehandling. Hans PSA-niveauer faldt med 95 %, og kræften i hans knogler og blødt væv skrumpede også. Han oplevede dette positive svar i cirka otte måneder.

"Patientens resultater var meget opmuntrende, og vi er dybt taknemmelige for hans deltagelse i vores undersøgelse, såvel som de andre patienter og deres familier," sagde Dorff. "Vi ønsker at fortsætte med denne terapi og øge antallet af CAR T-celler og fortsætte med nøje at overvåge eventuelle helbredsproblemer, da vi mener, at dette kan forbedre effektiviteten af behandlingen."

Et fase 1b klinisk forsøg med PSCA CAR T-celleterapi kombineret med strålebehandling for at øge antitumoraktiviteten sigter mod at indskrive op til 24 patienter.

City of Hope, en anerkendt leder inden for CAR T-celleterapi, har behandlet næsten 1.500 patienter siden påbegyndelsen af sit CAR T-celleterapiprogram i slutningen af 1990'erne. Institutionen har fortsat et af de mest omfattende CAR T-celleterapi kliniske forskningsprogrammer i verden, med ca. 70 CAR T-celle kliniske forsøg i gang, herunder 13 forskellige solide tumortyper. Undersøgelserne bruger City of Hope-udviklede terapier og industriprodukter. En nylig undersøgelse offentliggjort i Nature Medicine introducerede City of Hopes CAR T-celleterapi for hjernetumorer.