Et studie i en C. elegans-model viser, at balancen mellem mRNA'er i cellerne påvirker levetiden

Hvorfor lever nogle mennesker længere end andre? Generne i vores DNA er vigtige for at hjælpe os med at undgå sygdomme og opretholde et generelt helbred, men forskelle i genomsekvens forklarer mindre end 30% af den naturlige variation i menneskers levetid.

At undersøge virkningerne af aldring på molekylært niveau kunne kaste lys over variationer i levetid, men det er umuligt at indsamle data med den hastighed, skala og kvalitet, der er nødvendig for at studere dette hos mennesker. Så forskere vender sig mod orme (Caenorhabditis elegans). Mennesker har mange biologiske ligheder med disse små skabninger, som også har en stor naturlig variation i levetid.

Forskere ved Center for Genomic Regulation (CRG) overvågede tusindvis af genetisk identiske orme i et kontrolleret miljø. Selv når kost, temperatur og eksponering for rovdyr og patogener var den samme for alle ormene, fortsatte mange af dem med at leve længere eller kortere end gennemsnittet.

Undersøgelsen sporede den grundlæggende årsag til denne variation til ændringer i niveauet af mRNA i kimcelleceller (celler involveret i reproduktion) og somatiske celler (celler, der danner kroppen). Balancen af mRNA mellem disse to celletyper bliver forstyrret eller "afkoblet" over tid, hvilket får nogle individer til at ældes hurtigere end andre. Resultaterne er offentliggjort i tidsskriftet Cell.

Undersøgelsen viste også, at omfanget og hastigheden af afkoblingsprocessen reguleres af en gruppe på mindst 40 forskellige gener. Disse gener spiller mange forskellige roller i kroppen, lige fra stofskifte til det neuroendokrine system. Men undersøgelsen er den første, der viser, at de alle interagerer og får nogle individer til at leve længere end andre.

At slukke for nogle gener forlængede ormenes levetid, mens at slukke for andre forkortede den. Disse resultater antyder en overraskende mulighed: naturlige forskelle i aldring hos orme kan afspejle tilfældighed i aktiviteten af mange forskellige gener, hvilket får det til at se ud som om individer har været udsat for at have mange forskellige gener slukket.

"Om en orm lever i 8 eller 20 dage, afhænger af tilsyneladende tilfældige forskelle i aktiviteten af disse gener. Nogle orme synes bare at være heldige, idet de har det rigtige sæt gener aktiveret på det rigtige tidspunkt," siger Dr. Matthias Eder, førsteforfatter af artiklen og forsker ved Center for Genomic Regulation.

At fjerne tre gener – aexr-1, nlp-28 og mak-1 – havde en særlig dramatisk effekt på variationen i levetiden, idet det reducerede variationen fra omkring 8 dage til kun 4. I stedet for at forlænge alle individers liv ensartet, øgede fjernelsen af et af disse gener levetiden for de kortlivede orme betydeligt, mens levetiden for de længstlevende orme forblev stort set uændret.

Forskerne observerede de samme effekter på helbredslængden, det vil sige den periode, man bruger på at leve et sundt liv, snarere end blot det fysiske liv. At slå blot ét af generne ud var nok til uforholdsmæssigt at forbedre den sunde aldring hos orme med lav helbredslængde.

"Det handler ikke om at lave udødelige orme, det handler om at gøre aldringsprocessen mere retfærdig, end den er nu. Vi gør i bund og grund, hvad læger gør - tager orme, der ville dø tidligere end deres jævnaldrende, og gør dem sundere, hvilket hjælper dem med at leve tættere på deres maksimale potentielle levetid. Men vi gør det ved at målrette de underliggende biologiske mekanismer for aldring i stedet for blot at behandle syge individer. Dette gør i bund og grund populationen mere ensartet og længerelevende," sagde Dr. Nick Stroustrup, seniorforfatter af studiet og teamleder ved Center for Genomic Regulation.

Undersøgelsen behandler ikke, hvorfor deaktivering af generne ikke synes at have en negativ indvirkning på ormenes helbred.

"Flere gener kan interagere og give indbygget redundans efter en vis alder. Det kan også være, at gener ikke er nødvendige for individer, der lever i et sikkert og behageligt miljø, som f.eks. et laboratorium. Under de barske forhold i naturen kan disse gener være mere afgørende for overlevelse. Dette er blot nogle af de fungerende teorier," siger Dr. Eder.

Forskerne gjorde deres opdagelser ved at udvikle en metode, der måler RNA-molekyler i forskellige celler og væv, og kombinerede den med "Lifespan Machine", en enhed, der sporer hele livet for tusindvis af nematoder på én gang. Ormene lever i en petriskål inde i maskinen, under scannerens øje.

Apparatet filmer nematoderne én gang i timen og indsamler et væld af data om deres adfærd. Forskerne planlægger at skabe en lignende maskine til at studere de molekylære årsager til aldring hos mus, hvis biologi mere ligner menneskers.