Det er blevet opdaget, at antibiotikummet lolamycin dræber farlige bakterier uden at skade tarmmikrobiomet.

En nylig undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Nature viste, at amerikanske forskere har udviklet og opdaget et nyt selektivt antibiotikum kaldet lolamycin, der er rettet mod lipoproteintransportsystemet i gramnegative bakterier. Forskerne fandt, at lolamycin er effektivt mod multiresistente gramnegative patogener, viser effekt i museinfektionsmodeller, bevarer tarmmikrobiomet og forhindrer sekundære infektioner.

Antibiotika kan forstyrre tarmmikrobiomet, hvilket fører til øget modtagelighed for patogener såsom C. difficile og øger risikoen for gastrointestinale, nyre- og hæmatologiske problemer. De fleste antibiotika, uanset om de er gram-positive eller bredspektrede, skader tarmfloraen og forårsager dysbiose. Virkningen af gram-negative antibiotika alene på mikrobiomet er uklar på grund af deres sjældenhed. Deres påvisning er vanskelig, fordi de fleste antibiotikamål er fælles for både gram-positive og gram-negative bakterier. Fordi tarmmikrobiomet indeholder mange gram-negative bakterier, kan promiskuøse antibiotika såsom colistin forårsage betydelig dysbiose, hvilket begrænser deres anvendelse.

Trods det voksende behov for nye antibakterielle midler til gramnegative bakterier på grund af vedvarende infektioner, er ingen ny klasse blevet godkendt af Food and Drug Administration (FDA) i de sidste 50 år. Opdagelsen kompliceres af den komplekse membranstruktur og effluxpumper hos gramnegative bakterier. Udvikling af et antibiotikum udelukkende mod gramnegative bakterier, der bevarer mikrobiomet, kræver målretning mod et vigtigt protein, der er unikt for gramnegative bakterier, med betydelige homologiforskelle mellem patogene og kommensale bakterier. I denne undersøgelse udviklede og rapporterede forskere et nyt antibiotikum kaldet lolamycin, som er målrettet mod det periplasmatiske lipoprotein Lol-transportsystem, der er vigtigt for en række gramnegative patogener.

I dette studie fokuserede forskerne på LolCDE, en nøglekomponent i Lol-systemet i gramnegative bakterier. Der blev udført screeninger for at finde potentielle hæmmere af dette system, som derefter blev syntetiseret og evalueret. Lolamycins effekt blev testet mod multiresistente kliniske isolater af E. coli, K. pneumoniae og E. cloacae. Der blev udført følsomhedsstudier med lolamycin og andre forbindelser.

Lolamycin-resistente mutanter blev udviklet og sammenlignet med hensyn til fitness. Lolamycins bakteriedræbende aktivitet blev undersøgt ved hjælp af vækstkurver. Konfokalmikroskopi blev brugt til at observere fænotypiske ændringer i målbakterier. Molekylær modellering og dynamiske simuleringer, ensemble-docking og klyngeanalyse blev brugt til at undersøge bindingsstederne og mekanismen for lolamycin-hæmning.

Derudover blev mus behandlet med pyridinpyrazol (forbindelse 1) og lolamycin intraperitonealt i tre dage. Farmakokinetiske undersøgelser blev udført for at vurdere lolamycins biotilgængelighed. Infektionsmodeller blev brugt til at sammenligne effekten af lolamycin og forbindelse 1 i behandlingen af lungebetændelse og sepsis, hvor lolamycin også blev administreret oralt. Musenes mikrobiomer blev analyseret ved hjælp af deres fæcesprøver via 16S ribosomal RNA-sekventering. Derudover blev antibiotikabehandlede mus udsat for C. difficile for at vurdere deres evne til at fjerne patogenet på egen hånd.

Lolamycin, en hæmmer af LolCDE-komplekset, udviste høj aktivitet mod specifikke gramnegative patogener med lav akkumulering i E. coli. Lolamycin udviste selektivitet og skånede både grampositive og gramnegative kommensale bakterier. Det udviste minimal toksicitet for pattedyrceller og forblev effektivt i nærvær af humant serum. Lolamycin udviste høj aktivitet mod multiresistente kliniske isolater af E. coli, K. pneumoniae og E. cloacae. Lolamycin overgik andre forbindelser ved at vise et snævert interval af minimale hæmmende koncentrationer og effekt mod multiresistente stammer.

Sekventering af lolCDE i resistente stammer afslørede ingen mutationer forbundet med lolamycinresistens, hvilket fremhæver dets potentiale som en lovende antibiotikakandidat. Lolamycin viste en lav resistensfrekvens blandt stammerne. LolC- og LolE-proteiner blev identificeret som mål, med specifikke mutationer forbundet med resistens. Lolamycin udviste enten bakteriedræbende eller bakteriostatisk aktivitet mod de testede bakterier. Hævelse af lolamycinbehandlede celler blev observeret, hvilket tyder på forringet lipoproteintransport. Lolamycinresistente mutanter viste ændrede fænotypiske reaktioner på behandlingen, hvilket bekræfter involveringen af LolC og LolE.

Lolamycin forringede lipoproteintransporten ved kompetitivt at hæmme binding ved BS1 og BS2. Hydrofobe interaktioner viste sig at være dominerende, hvilket forklarer den reducerede effekt af forbindelser med primære aminer. Resistensgivende mutationer påvirkede lolamycins bindingsaffinitet, hvilket fremhæver deres rolle i destabilisering af bindingssteder. Lolamycin viste bedre effekt sammenlignet med forbindelse 1 i at reducere bakteriemængden og øge overlevelsen i infektionsmodeller, der involverede multiresistente bakterier såsom E. coli AR0349, K. pneumoniae og E. cloacae.

Oral administration af lolamycin viste signifikant biotilgængelighed og effekt, reducerede bakteriemængden og øgede overlevelsen hos mus inficeret med colistin-resistente E. coli. Lolamycin havde minimal indvirkning på tarmmikrobiomet, samtidig med at det opretholdt dets rigdom og diversitet sammenlignet med amoxicillin og clindamycin. Lolamycin-behandlede mus og kontrolpersoner viste minimal kolonisering med C. difficile. I modsætning hertil formåede mus behandlet med amoxicillin eller clindamycin ikke at fjerne C. difficile, men viste høj kolonisering gennem hele eksperimentet.

Afslutningsvis identificerer dette banebrydende studie lolamycin som et specifikt antibiotikum, der har potentiale til at minimere skader på tarmmikrobiomet og forhindre sekundære infektioner. Yderligere undersøgelser og kliniske forsøg er nødvendige for at bekræfte lægemidlets kliniske anvendelighed. I fremtiden kan lolamycins mikrobiombevarende effekt give betydelige fordele i forhold til nuværende bredspektrede antibiotika i klinisk praksis, hvilket forbedrer patientresultater og den generelle sundhed.