"Én molekyle i stedet for to": Tongkat Ali producerer prototype af dobbeltvirkende gigtmedicin

Forskere har fundet frem til noget sjældent inden for behandling af gigt: et enkelt molekyle, der både reducerer urinsyreniveauet og dæmper ledbetændelse. Forskerne startede ikke fra bunden – udgangspunktet var en naturlig komponent fra Eurycoma longifolia-planten (også kendt som "tongkat ali"). Efter fænotypisk screening og optimering af multi-runde strukturer syntetiserede teamet 64 derivater og udledte kandidat nummer 32, som viste effekt i prækliniske modeller på niveau med de bedste lægemidler, men med en mere gunstig sikkerhedsprofil. Artiklen blev offentliggjort i Nature Communications den 12. august 2025.

Baggrund for undersøgelsen

Globalt set blev det anslået, at gigt ramte ~56 millioner mennesker i 2020; prævalens og incidens er steget i de seneste årtier. Sygdommen er mere almindelig hos mænd og ældre og er tæt forbundet med metaboliske komorbiditeter.

• Nøglebiologi: NLRP3 → IL-1β. Angrebet udløses af mononatriumuratkrystaller i leddet: de aktiverer NLRP3-inflammasomet, hvilket fører til frigivelse af IL-1β og kraftig neutrofil inflammation. Derfor er NLRP3 et af de vigtigste antiinflammatoriske mål ved gigt.
• To behandlingslinjer i dag. (1) Langvarig reduktion af urinsyre: xanthinoxidasehæmmere (allopurinol, febuxostat) og urikosurika (URAT1-hæmmere osv.). (2) Lindring af anfald: NSAID'er, colchicin, GCS; ACR-2020 anbefaler "treat-to-target" <6 mg/dl. Men ofte er flere lægemidler nødvendige på én gang.
• Hvorfor urikosurika er vigtige. Størstedelen af uratet efter glomerulær filtration reabsorberes i den proximale tubuli - primært via URAT1- og GLUT9-transportørerne; OAT4, ABCG2 osv. er også involveret. Blokering af disse signalveje øger uratudskillelsen.
• Begrænsninger ved eksisterende midler. Den urikosuriske lesinurad havde dosisafhængige nyrebivirkninger; lægemidlet blev til sidst trukket tilbage fra markedet i USA (2019) og EU (2020). For febuxostat viste det nyere FAST-forsøg, efter advarselstegn i ældre studier, ingen stigning i den samlede dødelighed versus allopurinol - debatten om sikkerhedsprofilen fortsætter.
• Logikken om "to mål i ét molekyle". Idealet er et middel, der samtidig sænker urat (via URAT1/GLUT9/OAT4) og dæmper inflammation (via NLRP3). Dette kan reducere polyfarmaci og lægemiddelinteraktioner. Indtil nu har sådanne "polyfarmakologiske" kandidater været sjældne.
• Hvorfor Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Denne plante er kendt for sin alsidige farmakologiske aktivitet; mod gigt er den blevet beskrevet som havende en uratsænkende effekt hos dyr og hæmmende urattransport (URAT1) af individuelle komponenter - en god kilde til "naturlige skeletter" til design.
• Hvad det nuværende arbejde tilføjer. Forfatterne i Nature Communications (12. august 2025) tog β-carbolin-1-propionsyre fra E. longifolia og skabte 64 derivater gennem fænotypisk screening/strukturel optimering. Den ledende kandidat, forbindelse 32, viste reduktion af urinsyre hos mus (svarende til febuxostat, bedre end lesinurad/benzbromaron) og undertrykkelse af NLRP3-afhængig inflammation i en akut arthritismodel - det vil sige præcis den ønskede "dobbelte mekanisme".

Hvad gjorde de?

Forfatterne tog β-carbolin-1-propionsyre fra E. longifolia og designede en række derivater med en "dobbelt" farmakofor: samtidig virkning på urinsyretransportører i nyrerne (for at fremskynde udskillelsen) og NLRP3-inflammasomet (en nøgleudløser for inflammation ved gigt). Som et resultat blev forbindelse 32 førende: den undertrykker uratreabsorption gennem URAT1, GLUT9 og OAT4 (dvs. den fungerer som et kraftigt urikosurikum) og hæmmer samtidig NLRP3-aktivering, hvilket reducerer frigivelsen af IL-1β, den primære "mediator" af et smertefuldt anfald.

Resultater i modeller

• I musemodeller af hyperurikæmi reducerede kandidaten urinsyre sammenligneligt med febuxostat og signifikant bedre end lesinurad og benzbromaron; i test på individuelle mål var IC₅₀ for URAT1 for "32" dog halvdelen af lesinurads (3,81 vs. 6,88 μM).
• I en rottemodel af akut gigtartritis reducerede lægemidlet NLRP3-medieret inflammation.
• Sikkerhed: negative hERG-kardiotoksicitetstests, oral biotilgængelighed hos rotter på ~53%, tolerance over for doser over 1000 mg/kg hos mus og ingen organskade ved langvarig administration af høje doser. Dette er bedre end kontrollægemidler, der vides at have problematiske profiler.

Hvorfor er dette vigtigt?

Dagens gigtbehandling er normalt opdelt i to retninger:

1. Langvarig reduktion af urinsyre (xanthinoxidasehæmmere såsom allopurinol eller febuxostat og urikosurika såsom URAT1-hæmmere).
2. Lindring af anfald (NSAID'er, colchicin, steroider).

Men de klassiske lægemidler har deres ulemper: febuxostat og allopurinol har bivirkninger og er dårlige til akutte anfald; lesinurad havde advarsler om nefrotoksicitet, hvilket er grunden til, at det til sidst blev trukket tilbage fra nogle markeder. Så et enkelt molekyle, der samtidig fjerner urat og blokerer den inflammatoriske kaskade af NLRP3, er en potentiel måde at reducere polyfarmaci, lægemiddelinteraktioner og toksicitet.

Lidt kontekst: Hvad er disse mål?

• URAT1/GLUT9/OAT4 er de vigtigste transportproteiner, der er ansvarlige for reabsorptionen af urinsyre i nyrerne; deres blokade øger uratudskillelsen.
• NLRP3-inflammasomet er en intracellulær "signalknude", der, når den udsættes for mononatriumuratkrystaller, udløser en inflammatorisk kaskade og frigivelsen af IL-1β; dette er det, der gør et gigtanfald så voldsomt.

Begrænsninger og hvad der nu skal ske

Det er vigtigt at understrege, at alle resultater stadig er prækliniske (mus og rotter). Tolerabilitet og effekt hos mennesker er endnu ikke blevet testet i fase I-III kliniske forsøg, herunder vurdering af effekten på nyrerne og kardiovaskulære risici hos patienter med komorbiditet, hvilket er almindeligt ved gigt. Ikke desto mindre sætter arbejdet en ny strategi – rationelt designet polyfarmakologi baseret på naturlige skeletter – og tilføjer en lovende kandidat til videreudvikling til "porteføljen".

Kilde: Nature Communications, 12. august 2025: Opdagelse af multi-target anti-gigt-midler fra Eurycoma longifolia Jack gennem fænotypisk screening og strukturel optimering.