Dopaminbehandling reducerer symptomer på Alzheimers sygdom

En ny måde at bekæmpe Alzheimers sygdom på er blevet opdaget af Takaomi Saido og hans team på RIKEN Brain Center (CBS) i Japan. Ved hjælp af en musemodel fandt forskerne ud af, at dopaminbehandling kan lindre fysiske symptomer i hjernen og også forbedre hukommelsen.

Undersøgelsen, der er offentliggjort i tidsskriftet Science Signaling, undersøger dopamins rolle i at stimulere produktionen af neprilysin, et enzym, der kan nedbryde skadelige plakker i hjernen, som er et kendetegn ved Alzheimers sygdom. Hvis lignende resultater findes i kliniske forsøg på mennesker, kan det føre til en ny måde at behandle sygdommen på.

Dannelsen af hærdede plaques omkring neuroner er et af de tidligste tegn på Alzheimers sygdom, og begynder ofte årtier før adfærdssymptomer som hukommelsestab opstår. Disse plaques dannes af stykker af peptidet beta-amyloid, der akkumuleres over tid.

I det nye studie fokuserer Saidos team på RIKEN CBS på enzymet neprilysin, fordi tidligere eksperimenter har vist, at en genetisk manipulation, der øger neprilysinproduktionen i hjernen – en proces kaldet boosting – fører til færre beta-amyloidplakker og forbedret hukommelse hos mus.

Selvom genetisk manipulation af mus til at producere neprilysin er nyttig i eksperimentelle sammenhænge, skal der findes en måde at gøre dette med lægemidler til behandling af mennesker. Neprilysin-piller eller -injektioner er ikke acceptable, fordi enzymet ikke kan trænge ind i hjernen fra blodbanen.

Det første skridt i det nye studie var omhyggeligt at screene en række forskellige molekyler for at bestemme, hvilke der naturligt kunne øge neprilysinniveauerne i de rigtige dele af hjernen. Holdets tidligere forskning havde indsnævret søgningen til hormoner produceret af hypothalamus, og de fandt ud af, at påføring af dopamin på hjerneceller dyrket i en skål førte til øgede neprilysinniveauer og nedsatte niveauer af frit beta-amyloid.

Ved hjælp af DREADD-systemet indsatte de små designerreceptorer i dopaminproducerende neuroner i det ventrale tegmentale område af musehjernen. Ved at tilsætte det passende designerstof til musenes mad var forskerne i stand til konsekvent at aktivere disse neuroner, og kun disse neuroner, i musenes hjerner.

Ligesom i retten førte aktiveringen til øgede niveauer af neprilysin og nedsatte niveauer af frit beta-amyloid, men kun i den forreste del af musenes hjerner. Men kunne terapien fjerne plakkerne? Ja.

Forskerne gentog eksperimentet med en speciel musemodel af Alzheimers sygdom, hvor musene udvikler beta-amyloidplakker. Otte ugers kronisk behandling resulterede i en signifikant reduktion i antallet af plakker i den præfrontale cortex hos disse mus.

DREADD-systemet er et system til præcis manipulation af specifikke neuroner. Men det er ikke særlig nyttigt i kliniske sammenhænge for mennesker.

De sidste eksperimenter testede virkningerne af L-DOPA-behandling. L-DOPA er et dopaminforløbermolekyle, der ofte bruges til at behandle Parkinsons sygdom, fordi det kan trænge ind i hjernen fra blodet, hvor det derefter omdannes til dopamin.

Behandling af modelmus med L-DOPA resulterede i øgede niveauer af neprilysin og nedsatte mængder af beta-amyloidplakker i både for- og bagsiden af hjernen. Modelmus behandlet med L-DOPA i tre måneder klarede sig også bedre i hukommelsestests end ubehandlede modelmus.

Test har vist, at neprilysinniveauer naturligt falder med alderen hos normale mus, især i den forreste del af hjernen, hvilket muligvis gør det til en god biomarkør til præklinisk diagnose af Alzheimers sygdom eller til diagnosticering af personer med øget risiko. Hvordan dopamin får neprilysinniveauer til at stige, er fortsat ukendt og er det næste emne for Saidos gruppe.

"Vi viste, at behandling med L-DOPA kan hjælpe med at reducere skadelige beta-amyloidplakker og forbedre hukommelsesfunktionen i musemodeller med Alzheimers sygdom," forklarer Watamura Naoto, førsteforfatter af studiet.

"Det er dog kendt, at behandling med L-DOPA har alvorlige bivirkninger hos patienter med Parkinsons sygdom. Så vores næste skridt er at undersøge, hvordan dopamin regulerer neprilysin i hjernen, hvilket bør føre til udviklingen af en ny forebyggende tilgang, der kan startes i den prækliniske fase af Alzheimers sygdom."