Bittersmagsreceptorer (TAS2R): Nye mål for behandling af astma, for tidlig fødsel og kræft

Receptorer for bitter smag findes ikke kun på tungen og "øv, ikke velsmagende". Det viser sig, at disse sensorer (TAS2R-familien) er placeret i hele kroppen - fra tarmene og luftvejene til den glatte muskulatur i blodkarrene - og deltager i reguleringen af immunresponser, stofskifte og endda celledeling. Derfor betragtes de i dag seriøst som nye mål for behandling af neurodegenerative sygdomme, astma, onkologi og mere. Dette er konklusionen af en stor gennemgang i tidsskriftet Theranostics.

Hvorfor er dette vigtigt?

Den samme molekylære "faresensor" er indlejret i centrale barriereorganer. Det betyder, at den kan manipuleres farmakologisk – både af direkte TAS2R-agonister og af "smarte" lægemiddelbærere, der målretter disse receptorer. Denne tilgang åbner samtidig op for nye antiinflammatoriske, bronkodilatoriske, tokolytiske og antitumorstrategier – med en chance for at blive målrettet og med lav systemisk toksicitet.

Hvad er disse receptorer, og hvor skal man lede efter dem?

TAS2R er receptorer i GPCR-klassen (syv transmembrane helixer); omkring 25 gener fra denne familie er blevet beskrevet hos mennesker. Nogle af dem er "polygame" og genkender snesevis af bitre molekyler, andre er meget selektive. Og vigtigst af alt, de udtrykkes langt ud over smagsløgene: i tarmepitelet, luftvejene, tandkødet osv.

Slimhinderne indeholder særlige kemosensitive celler (SCC'er) og "tuftceller", der bærer smagssignalproteiner: de genkender allergener og mikrober, udløser det medfødte immunrespons og hjælper med at regulere mikrobiomet og type II-immunresponset i tarmen. Kort sagt er disse "snavs- og trussels"-sensorer indlejret i kroppens barrierer.

Hvad var allerede kendt?

• I luftvejene resulterer TAS2R-aktivering på glat muskulatur i hurtig Ca²⁺-signalering, åbning af K⁺-kanaler og bronkial afslapning, og på cilieret epitel øget ciliær clearance og antimikrobielle effekter.
• I tarm- og luftvejsslimhinden udløser tuftceller/kemosensoriske celler, der bruger smagssignalering, det medfødte immunrespons og regulerer interaktioner med mikrobiotaen.
• I glat muskulatur i livmoderen blokerer aktivering af individuel TAS2R Ca²⁺-indtrængen og hæmmer sammentrækninger.
• I en række tumorer er høj ekspression af visse TAS2R'er forbundet med forbedret overlevelse, og deres stimulering i celle-/dyremodeller udløser apoptose og reducerer migration, invasion, stamcelleforstyrrelser (CSC-træk) og lægemiddelresistens.
• Polymorfier (f.eks. TAS2R38) er forbundet med variation i det medfødte immunforsvar i de øvre luftveje og modtagelighed for infektioner, hvilket antyder personalisering.

Hvad forblev uklart?

Billedet var stadig fragmenteret: forskellige TAS2R-undertyper, forskellige væv og modeller viste heterogene effekter. Det, der var behov for, var en gennemgang, der:

1. vil forbinde mekanismer (fælles signalkaskader, krydstale med MAPK/ERK, Akt, mitokondrielle apoptotiske signalveje, NO/cGMP),
2. sammenligne vævsspecifikke funktioner (bronkospasme, tokolyse, immunmodulation, barriereeffekter)
3. vil samle prækliniske terapeutiske områder (astma/KOL, for tidlig fødsel, onkologi, neurodegeneration) og målrettede leveringsteknologier (nanomålretning af TAS2R-subtyper) på ét sted.

Hvorfor har klinikken brug for dette: flere retninger

Neurodegeneration. I centralnervesystemet forårsager kronisk inflammation og oxidativ stress neuronal død ved Alzheimers og Parkinsons sygdom. Gennemgangen antyder, at TAS2R-aktivering kan interferere med disse signalveje; strategier til målrettet lægemiddelafgivelse "via" TAS2R overvejes også. Dette er stadig en forskningsdagsorden, men det vinder momentum.

For tidlig fødsel. En meget usædvanlig linje: aktivering af bitterreceptorer i myometriet (livmodermusklen) afslapper kraftigt den allerede sammentrukne livmoder og blokerer calciumsignaler - i forsøg på mus var effekten stærkere end den af nuværende tokolytika. Ideen er at skabe en ny klasse af lægemidler til forebyggelse af for tidlig fødsel, der er rettet mod TAS2R.

Onkologi.

• Ved pladecellecarcinom i hoved og hals øger bitter agonister via TAS2R intracellulært calcium, hvilket fører til mitokondriel depolarisering, caspaseaktivering og apoptose. Højere TAS2R-ekspression var korreleret med bedre overlevelse – en potentiel prognostisk markør og terapeutisk mål.
• Ved adenokarcinom i bugspytkirtlen "søder TAS2R10 pillen" af kemoterapi: koffein (dens ligand) øgede cellernes følsomhed over for gemcitabin og 5-FU; mekanisk gennem undertrykkelse af Akt-fosforylering og ekspression af ABCG2-lægemiddelresistenspumpen. Der findes også en prototype på målrettet levering: et liposom, der målretter TAS2R9 mere præcist, akkumuleredes i tumoren og hæmmede dens vækst hos mus.
• I neuroblastom reducerede TAS2R8/10-overekspression stamcelleforstyrrelser (CSC-træk), migration og invasion og nedregulerede HIF-1α og dets metastatiske mål.
• Ved akut myeloid leukæmi hæmmede TAS2R-aktivering proliferation (G0/G1-arrest), aktiverede caspaser og reducerede migration – yderligere spor til lægemiddelstrategier.
• I brystkræft undertrykte TAS2R4/14-stimulering migration og proliferation via MAPK/ERK- og G-proteinkaskader, kandidat-mål med lav toksicitet.

Hvorfor er dette lovende?

Ideen er enkel: Da TAS2R'er "ved hvordan" man regulerer inflammation, metabolisme, glat muskeltonus og celleoverlevelsesprogrammer, kan de kontrolleres af bitre ligander eller lægemiddelbærere, der er målrettet mod specifikke receptorsubtyper. Dette baner vejen for antiinflammatoriske/bronkodilatoriske strategier, antitumorstrategier og målrettet levering.

Forsigtig optimisme

De fleste data stammer fra cellulære og prækliniske modeller; kliniske forsøg er stadig få og langt imellem. Men bredden af TAS2R's "placering" og funktioner gør det til et sjældent eksempel på et sensorisk system, der kan blive et fuldgyldigt farmakologisk værktøj, fra obstetrik til onkologi. Det er værd at holde øje med.