Antitumorvaccine mod KRAS 'nedbrydning': første opmuntrende resultater i bugspytkirtel- og tyktarmskræft

De endelige resultater af fase 1-forsøget AMPLIFY-201 er blevet offentliggjort i Nature Medicine: den "off-the-shelf" amfifile vaccine ELI-002 2P, der er rettet mod KRAS-mutationer (G12D og G12R) og leveres direkte til lymfeknuderne via albumintransport, inducerede potente og langvarige T-celle-responser hos patienter med bugspytkirtel- og kolorektalcancer med minimal restsygdom efter lokal behandling. Styrken af immunresponset korrelerede med kliniske resultater: hos patienter med et "højt" T-respons blev medianoverlevelse uden radiologisk tilbagefald og samlet overlevelse ikke nået, mens den hos "lave" patienter var henholdsvis 3,02 måneder og 15,98 måneder. Der blev ikke identificeret nye sikkerhedssignaler.

Baggrund

• Et stort udækket behov. Efter "radikal" behandling vender pankreaskræft (PDAC) meget ofte tilbage: i nogle serier oplever ≈60-80% af patienterne et tilbagefald inden for de første 1-2 år. I mange tilfælde kan tilbagefald opdages ved ctDNA-MRD tidligere end ved billeddiagnostik - ctDNA-positiv status forudsiger konsekvent hurtigt sygdomstilbagefald og dårligere overlevelse.
• Hvorfor KRAS? KRAS-drivermutationer findes i >85-90% af PDAC og cirka ~50% af kolorektal cancer; i PDAC-subtyper er de mest almindelige G12D (~40-45%) og G12R (~10-17%). Det betyder, at målretning af immunresponset mod disse "offentlige" neoantigener potentielt dækker en stor andel af patienterne.
• Hvordan adskiller vaccinen sig fra "KRAS-piller?" KRAS G12C-hæmmere virker kun i en sjælden andel af PDAC (~1-2%), og for G12D/G12R er kemiske hæmmere stadig i tidlige forsøg (f.eks. MRTX1133). Derfor synes vaccinestrategien - at stimulere T-celler til at genkende de mest almindelige KRAS-varianter - praktisk ved PDAC/CRC.
• Anvendelsesvinduet er "minimal restsygdom ". Logikken er, at når tumoren ikke længere er synlig, men ctDNA/biomarkører indikerer spor af sygdom, er det lettere for immunsystemet at "få" mikroskopiske læsioner. Derfor inkluderede AMPLIFY-201 MRD+ patienter efter lokal behandling.
• Levering til lymfeknuder ved hjælp af "albuminløft". I ELI-002 gøres KRAS-peptidantigenerne (G12D/R) og CpG-7909-adjuvansen amfifile: lipid-"halerne" klæber til albumin og "leverer" komplekset til lymfeknuderne, hvor der dannes et kraftigere T-respons end i konventionelle peptidvacciner. Denne platform ("albumin-hitchhiking") blev valideret præklinisk og i tidlige faser.
• Hvorfor "off-the-shelf" og ikke personligt tilpassede? Personlige mRNA-vacciner til PDAC har allerede vist immunogenicitet, men kræver individuel patientproduktion og tid. ELI-002 bruger færdiglavede "offentlige" KRAS-epitoper, så det er potentielt lettere og hurtigere at skalere op - et vigtigt plus for adjuverende behandling.
• Hvor er klinikken nu? Fase 1 AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) i Nature Medicine viste høj T-respons og dens sammenhæng med resultater hos patienter med PDAC/CRC efter lokal behandling. Fase 1/2 AMPLIFY-7P (en udvidet version med 7 peptider) er i gang med randomisering versus observation.

Hvad er denne vaccine, og hvordan virker den?

ELI-002 2P er amfifile peptidantigener mod mutant KRAS (G12D, G12R) + amfifil adjuvans CpG-7909. Molekylerne har lipidhaler "syet" på sig, som binder til albumin og fører komplekset væk fra injektionsstedet til lymfeknuderne, hvor antigenet indfanges af dendritiske celler - sådan dannes et stærkere CD4⁺/CD8⁺-respons end med konventionelle peptidvacciner. KRAS er et bekvemt mål: drivermutationer forekommer i ≈93% af PDAC og ≈50% af CRC, genkendes af mange HLA-alleler og "går sjældent tabt" under tumorudvikling.

Design AMPLIFY-201

Studiet omfattede 25 patienter (20 med PDAC, 5 med CRC) efter radikal lokal behandling, som ikke havde tumortegn på billederne, men minimal residual sygdom (MRD⁺) forblev - ifølge ctDNA og/eller tumormarkører (CA19-9, CEA). Vaccinen blev administreret som monoterapi. Pr. cutoff-datoen (24. september 2024) var den mediane opfølgningstid 19,7 måneder; protokolbesøg blev afsluttet i august 2024.

Hovedresultater

• Immunogenicitet. 84 % (21/25) af patienterne genererede mKRAS-specifikke T-celle-responser; 100 % reagerede på de to maksimale doser adjuvans. 71 % inducerede både CD4⁺- og CD8⁺-responser; størstedelen viste en cytotoksisk profil (granzyme B, perforin) og hukommelse.
• Tærskelværdi for "effektiv" respons. ROC-analyse identificerede en tærskelværdi på en 9,17-fold stigning i T-respons (vs. baseline). Hos patienter over tærsklen blev den mediane radiologiske recidivfri overlevelse ikke nået versus 3,02 måneder "under tærsklen" (HR 0,12; p=0,0002); den mediane samlede overlevelse blev ikke nået versus 15,98 måneder (HR 0,23; p=0,0099).
• Antigen-"spredning". Antigenspredning blev observeret i 67% af tilfældene — forekomsten af T-celler på individuelle tumorantigener, der ikke var inkluderet i vaccinen. Dette er et tegn på, at det primære angreb på KRAS "opsvingte" bredere antitumorimmunitet.
• Sikkerhed: Der blev ikke identificeret nye toksicitetssignaler under den udvidede overvågning.

Hvorfor er dette vigtigt?

Kræft i bugspytkirtlen og nogle kolorektale tumorer med KRAS-mutationer reagerer dårligt på immunterapi og får ofte tilbagefald, selv efter "radikal" behandling. Her vises en realistisk strategi for vedligeholdelsesbehandling af MRD⁺-patienter: en standardiseret vaccine, der ikke kræver langvarig produktion, med klar levering til lymfeknuder og en gavnlig biomarkør (T-responsamplitude ≥9,17×). Dette adskiller ELI-002 fra personaliserede neoantigenvacciner, som er effektive, men vanskelige at fremstille.

Hvad dette ikke beviser (begrænsninger)

Dette er en lille, ikke-randomiseret fase 1-studie; nogle patienter modtog efterfølgende behandling, når biomarkørerne steg, hvilket kan have påvirket resultaterne. Sammenhængen mellem stærk T-respons → klinisk fordel er overbevisende, men randomiserede fase 2/3-studier er nødvendige, herunder i kombination med kemo/immunterapi og for andre KRAS-varianter.

Hvad er det næste?

Forfatterne understreger potentialet for tidlig intervention i MRD-vinduet og test af kombinationer (f.eks. checkpoints) - især da nogle patienter uden radiologisk tilbagefald efter vaccination gennemgik efterfølgende behandling. Et yderligere klinisk program er i gang (NCT04853017). Parallelt opfordrede uafhængige eksperter til omhyggelig fortolkning af fase 1-resultaterne og afventning af randomiseret bekræftelse.

Kilde: Nature Medicine, 11. august 2025 - Lymfeknude-rettet, mKRAS-specifik amfifilvaccine mod bugspytkirtel- og kolorektalkræft: endelige resultater af fase 1 AMPLIFY-201-forsøget.