Frie radikaler og antioxidanter

Opdagelsen af frie radikaler og antioxidanter var for lægevidenskaben så stor i udlandet som på det tidspunkt, opdagelsen af mikroorganismer og antibiotika, fordi lægerne får ikke kun en forklaring på mange patologiske processer, herunder aldring, men også effektive metoder til at håndtere dem.

Det sidste årti var præget af succes i studiet af frie radikaler i biologiske objekter. Disse processer viste sig at være en nødvendig metabolisk forbindelse i kroppens normale vitale aktivitet. De deltager i reaktionerne af oxidativ phosphorylering, i biosyntesen af prostaglandiner og nukleinsyrer, i reguleringen af lipotisk aktivitet i processerne ved celledeling. I kroppen dannes frie radikaler oftest under oxidering af umættede fedtsyrer, og denne proces er tæt forbundet med peroxidant fri radikal lipid oxidation (LPO).

Hvad er frie radikaler?

Fri radikal - et molekyle eller atom, der har uparret elektron i en ydre bane, som tegner sig for sin aggressivitet og evne til ikke blot at reagere med molekylerne i cellemembranen, men også at gøre dem til frie radikaler (selvbærende lavine reaktion).

Carbon indeholdende radikalet reagerer med molekylært oxygen, der danner et peroxidfrit radikal fra COO.

Peroxidradikalet ekstraherer hydrogen fra sidekæden af umættede fedtsyrer, der danner et lipidhydroperoxid og et andet carbon indeholdende en radikal.

Lipidhydroperoxider øger koncentrationen af cytotoksiske aldehyder, og carbonet indeholdende radikalet understøtter dannelsen af peroxidgrupper, etc. (langs kæden).

Forskellige mekanismer for dannelsen af frie radikaler er kendt. En af dem er virkningen af ioniserende stråling. I nogle situationer i processen med molekylær oxygenreduktion tilsættes en elektron i stedet for to, og der dannes en stærkt reaktiv superoxidanion (O). Dannelsen af superoxid er en af de beskyttende mekanismer mod bakteriel infektion: uden oxygenfri radikaler kan neutrofile og makrofager ikke dræbe bakterier.

Tilstedeværelsen af antioxidanter i cellen og ind i ekstracellulære rum indikerer, at dannelsen af frie radikaler er ikke tilfældige fænomen forårsaget af udsættelse for ioniserende stråling eller toksiner, og konstant ledsager oxidationsreaktionen i de sædvanlige betingelser. De vigtigste antioxidanter er enzymerne fra superoxid dismutasegruppen (SOD'er), hvis funktion er at katalysere peroxidanionen i hydrogenperoxid og molekylært oxygen. Da superoxidedismutaser er allestedsnærværende, er det legitimt at antage, at superoxidanionet er et af de vigtigste biprodukter af alle oxidationsprocesser. Catalaser og peroxidaser omdanner det hydrogenperoxid, der dannes under dispergeringsprocessen i vand.

Hovedegenskaberne for frie radikaler er deres usædvanlige kemiske aktivitet. Som om de føler sig defekt, forsøger de at genvinde den tabte elektron, der aggressivt tager den væk fra andre molekyler. Til gengæld bliver "krænkende" molekyler også radikale og begynder allerede at stjæle sig selv og fjerner elektroner fra deres naboer. Eventuelle ændringer i molekylet - det være sig tabet eller tilsætningen af en elektron, udseendet af nye atomer eller grupper af atomer - påvirker dets egenskaber. Derfor, frie radikale reaktioner, der finder sted i et stof, ændrer stoffets fysisk-kemiske egenskaber.

Det mest kendte eksempel på en fri radikal proces er olieforkølelse (rancidity). Rancid olie har en ejendommelig smag og lugt, der forklares af udseendet af nye stoffer dannet under fri radikal reaktioner. Vigtigst er, at deltagerne i fri radikal reaktioner kan blive proteiner, fedtstoffer og DNA af levende væv. Dette fører til udvikling af en række patologiske processer, der beskadiger væv, aldring og udvikling af maligne tumorer.

Den mest aggressive af alle frie radikaler er frie radikaler af ilt. De kan provokere en lavine af frie radikale reaktioner i levende væv, hvis konsekvenser kan være katastrofale. Frie radikaler af ilt og dets aktive former (for eksempel lipidperoxider) kan danne sig i huden og ethvert andet væv under påvirkning af UV-stråling, nogle giftige stoffer indeholdt af vand og luft. Men vigtigst, at de reaktive oxygenformer dannes, når som helst inflammation, smittefarlige processer, der forekommer i huden, eller et andet organ, da de er de vigtigste våben i immunsystemet, som det ødelægger patogener.

At skjule fra frie radikaler er det umuligt (også da det er umuligt at forsvinde fra bakterier, men fra dem er det muligt at være beskyttet). Der er stoffer, der adskiller sig i, at deres frie radikaler er mindre aggressive end radikaler af andre stoffer. Efter at have givet sin elektron til aggressoren søger antioxidanten ikke at kompensere for tabet på grund af andre molekyler, eller rettere gør det kun i sjældne tilfælde. Derfor, når et frie radikaler reagerer med en antioxidant, bliver det til et fuldt udviklet molekyle, og antioxidanten bliver en svag og inaktiv radikal. Sådanne radikaler er allerede harmløse og skaber ikke kemisk kaos.

Hvad er antioxidanter?

"Antioxidanter" er et kollektivt begreb, og som begreber som "antiloblastics" og "immunomodulatorer" betyder ikke medlemskab af en bestemt kemisk stofgruppe. Deres specificitet er det nærmeste forhold til fri radikal lipid oxidation generelt og fri radikale patologi i særdeleshed. Denne egenskab kombinerer forskellige antioxidanter, som hver især har sine egne egenskaber.

Fremgangsmåder af fri radikal oxidation af lipider er generelle biologiske karakter og er på deres pludselige aktivering, ifølge mange forfattere, den universelle mekanisme af celleskader på membranen niveau. I lipidperoxidation af biologiske membraner fase processer forårsager viskositetsforøgelse og bestilling membrandobbeltlaget, faseændringen membranegenskaber og reducere deres elektriske modstand, og lette udvekslingen af phospholipider mellem to monolag (kaldet phospholipid flip-flop). Under påvirkning af peroxidprocesser er der også en inhibering af membranproteinernes mobilitet. På celleniveau af lipidperoxidation ledsaget af hævelse af mitokondrier, afkobling af oxidativ phosphorylering (og i avancerede proces - opløseliggørende membranstrukturer), hvilket er på niveau med hele organismen er manifesteret i udviklingen af såkaldte frie radikaler patologi.

Frie radikaler og celleskader

I dag blev det tydeligt, at dannelsen af frie radikaler er en af de universelle patogenetiske mekanismer for forskellige typer celleskader, herunder følgende:

• reperfusion af celler efter en periode med iskæmi;
• nogle medikamentisk inducerede former for hæmolytisk anæmi
• forgiftning med nogle herbicider;
• styringen af carbontetrachlorid;
• ioniserende stråling;
• nogle mekanismer for celleagring (for eksempel akkumulering af lipidprodukter i cellen - af ceroider og lipofuscin);
• Oxygen toksicitet;
• atherogenese på grund af oxidation af lipoproteiner med lav densitet i arterielle vægceller.

Frie radikaler deltager i processerne:

• aldring;
• carcinogenese;
• kemiske og medicinske skader på celler;
• inflammation;
• radioaktive skader
• atherogenese;
• ilt og ozon toksicitet.

Virkninger af frie radikaler

Oxidering af umættede fedtsyrer i sammensætningen af cellemembraner er en af hovedvirkningerne af frie radikaler. Frie radikaler beskadiger også proteiner (især thiolholdige proteiner) og DNA. Det morfologiske resultat af lipidoxidation af cellevæggen er dannelsen af polære permeabilitetskanaler, hvilket øger membranens passive permeabilitet for Ca2 + -ioner, hvis overskud deponeres i mitokondrier. Oxidationsreaktioner undertrykkes sædvanligvis af hydrofobe antioxidanter, såsom vitamin E og glutathionperoxidase. E-lignende antioxidanter, der bryder oxidationskæder, findes i friske grøntsager og frugter.

Frie radikaler reagerer også med molekyler i de ioniske og vandige omgivelser af cellulære rum. I det ioniske medium beholdes antioxidantpotentialet af molekyler af stoffer, såsom reduceret glutathion, ascorbinsyre og cystein. De beskyttende egenskaber af antioxidanter bliver tydelige, når de, når de er udtømt af deres bestanddele i en isoleret celle, observeres karakteristiske morfologiske og funktionelle ændringer på grund af oxidationen af lipiderne i cellemembranen.

De typer af skader forårsaget af frie radikaler er bestemt ikke kun aggressivitet produceret af radikaler, men også strukturelle og biokemiske karakteristika for den person eksponeret. For eksempel i det ekstracellulære rum frie radikaler ødelægger glycosaminoglycan grundsubstans af bindevæv, som kan være en af mekanismerne for destruktion af leddene (for eksempel rheumatoid arthritis). Ændre permeabiliteten af frie radikaler (og dermed barrierefunktion) cytoplasmatiske membraner i forbindelse med dannelsen af øgede permeabilitetskanaler, hvilket fører til afbrydelse af vand- og ionhomeostase celler. Det antages, at den nødvendige forsyning af vitaminer og sporstoffer hos patienter med reumatoid arthritis, navnlig korrektion af vitaminmangel og mangel på mikronæringsstoffer oligogalom E. Dette skyldes bevist mærkbar aktivering peroxidation hæmning og antioxidant aktivitet, så det er vigtigt inklusionskompleks terapi med høje bioantioxidants antiradikal aktivitet, som antioxidanter er vitaminer (E, C og A) og sporstoffer selen (Se). Det er også vist, at brugen af en syntetisk dosis af E-vitamin, som absorberes værre end naturligt. For eksempel doser af vitamin E og 400 800 IU / dag føre til et fald på cardiovaskulære sygdomme (53%). Imidlertid vil responsen af effektiviteten af antioxidanter opnås i store kontrollerede forsøg (fra 8000 til 40 000 patienter), der blev gennemført i 1997

Som beskyttende kræfter, der opretholder LPO-hastigheden på et bestemt niveau, isoleres enzymsystemer til inhibering af oxidationsperoxidation og naturlige antioxidanter. Der er 3 niveauer for regulering af frekvensen af fri radikaloxidation. Det første trin er anoxisk, idet der opretholdes et relativt lavt iltpartialtryk i cellen. Dette omfatter primært respiratoriske enzymer, der konkurrerer om ilt. På trods af den store variation i absorptionen af O3 i kroppen og frigivelsen af CO2, pO2 og pCO2 i arteriel blod fra den, er normen ret konstant. Den anden fase af forsvaret er anti-radikal. Den består af forskellige stoffer i kroppen (E-vitamin, askorbinsyre, visse steroidhormoner osv.), Som afbryder LPO-processerne, interagerer med frie radikaler. Det tredje trin er antiperoxid, som ødelægger de peroxider, der allerede er dannet ved hjælp af passende enzymer eller ikke-enzymatisk. Der er imidlertid stadig ingen enkelt klassificering og ensartede synspunkter på mekanismerne til regulering af hastigheden af fri radikal reaktioner og virkningen af beskyttende kræfter, der sikrer bortskaffelse af LPO's endelige produkter.

Antages det, at, afhængig af intensiteten og varigheden af ændringer i reguleringen af lipidperoxidationsprodukter reaktioner er for det første bærer reversibel med efterfølgende tilbagevenden til normal, det andet forårsage en overgang til et andet niveau af autoregulering og for det tredje nogle af virkningerne af Denne selvreguleringsmekanisme er desungeret og fører følgelig til umuligheden af at udøve reguleringsfunktioner. Dette er grunden til at forstå den regulerende rolle lipidperoxidationsprodukter reaktioner i forbindelse med handling på en organisme af ekstreme faktorer, såsom kulde, en nødvendig fase af forskning vedrørende udvikling af videnskabeligt baserede proceskontrol metoder til tilpasning og kombineret terapi, forebyggelse og rehabilitering af almindelige sygdomme.

En af de mest anvendte og effektive er et kompleks af antioxidanter, som inkluderer tocopherol, ascorbat og methionin. Ved analyse af virkningsmekanismen for hver af de anvendte antioxidanter er følgende bemærket. Mikrosomer - et af de primære akkumuleringssteder i cellerne i leveren af eksogent indført tocopherol. Som en mulig donor af protoner kan ascorbinsyre virke, som oxideres til dehydroascorbinsyre. Desuden er ascorbinsyre evne til at interagere direkte med singlet oxygen, et hydroxylradikal og en superoxidradikalanion og også ødelægge hydrogenperoxid vist. Der er også tegn på, at tocopherol i mikrosomer kan regenereres af thioler og især reduceret glutathion.

Således i kroppen er der en række indbyrdes forbundne antioxidantsystemer, den vigtigste rolle er at opretholde den enzymatiske og ikke-enzymatiske oxidationsreaktioner på en stationær niveau. På hvert stadium af udvikling af peroxidreaktioner er der et specialiseret system, der implementerer disse funktioner. Nogle af disse systemer er strengt specifikt, andre, såsom glutathion, tocopherol, har større bredde af virkning og lavere substratspecificitet. Additivitet interaktion enzymatiske og ikke-enzymatiske antioxidantsystemer sammen tilvejebringer resistens over for ekstreme faktorer, der har pro-oxidant egenskaber, der er. E. Evnen til at skabe betingelser i kroppen, prædisponering for udvikling af de aktiverede oxygenarter og lipidperoxidation aktivere reaktioner. Der er ingen tvivl om, at aktiveringen af LPO-reaktioner observeres under påvirkning af en række miljøfaktorer på kroppens og patologiske processer af forskellig art. Ifølge V. Yu. Kulikov et al. (1988), afhængigt af mekanismerne til aktivering af LPO-reaktioner, kan alle de faktorer, der virker på kroppen, opdeles i følgende grupper med en vis sandsynlighed.

Faktorer af den fysisk-kemiske natur, der fremmer forøgelsen af væv af prækursorer og direkte aktivatorer af LPO-reaktioner:

• ilt under tryk
• ozon;
• nitrogenoxid;
• ioniserende stråling mv.

Faktorer af biologisk natur:

• processer af fagocytose;
• ødelæggelse af celler og cellemembraner
• generationssystem af aktiverede iltarter.

Faktorer, som bestemmer aktiviteten af antioxidantsystemerne i organismen, er enzymatiske og ikke-enzymatiske af natur:

• aktivitet af processer associeret med induktionen af antioxidantsystemer af enzymatisk natur;
• genetiske faktorer associeret med depression af et bestemt enzym, der regulerer reaktionerne af LPO (mangel på glutathionperoxidase, katalase osv.);
• fødevarefaktorer (mangel på mad i tocopherol, selen, andre sporstoffer osv.);
• struktur af cellemembraner;
• arten af forholdet mellem antioxidanter af enzymatisk og ikke-enzymatisk karakter.

Risikofaktorer, som forstærker aktiveringen af LPO-reaktioner:

• aktivering af iltregimet i kroppen
• Stresstatens tilstand (kulde, høj feber, hypoxi, følelsesmæssige og smertefulde virkninger);
• giperlipidemiya.

Aktivering af LPO-reaktioner i kroppen er således tæt forbundet med funktionen af transport- og oxygenudnyttelsessystemerne. Der skal lægges særlig vægt på adaptogener, blandt dem almindeligt anvendte Eleutherococcus. Fremstillingen af roden af denne plante har en tonic, adaptogenic, anti-stress, anti-atherosklerotiske, anti-diabetiske og andre egenskaber, reducerer den samlede incidens, herunder influenza. Når man studerer de biokemiske virkningsmekanismer af antioxidanter i mennesker, dyr og planter væsentligt udvidet sortiment af patologiske tilstande, for hvilke behandling anvendte antioxidanter. Antioxidanter er med held blevet brugt som en adaptogen til beskyttelse mod stråling skade, behandling af sår og forbrændinger, tuberkulose, hjerte-karsygdomme, neuropsykiatriske lidelser, tumorer, diabetes og andre. Naturligvis den øgede interesse for de mekanismer, der ligger til grund denne universalitet handling af antioxidanter.

Øjeblikket eksperimentelt det konstateret, at effektiviteten af antioxidanterne er bestemt af deres aktivitet ved inhibering lipidperoxidation ved interaktion med peroxy- og andre radikaler, som initierer LPO, og også på grund af virkningerne af antioxidanter på membranstrukturen at lette adgangen af oxygen til lipider. LPO kan også ændre sig med det medierede system af antioxidantvirkning gennem neurohormonale mekanismer. Det er påvist, at antioxidanter påvirker frigivelsen af neurotransmitteren og frigivelsen af hormoner, følsomheden af receptorer og deres binding. Til gengæld ændring i koncentrationen af hormoner og neurotransmittere ændrer intensiteten af lipidperoxidation i målcellerne, hvilket fører til lipid katabolisme prisændringer og, som en konsekvens, en ændring i deres sammensætning. Forholdet mellem LPO-hastigheden og ændringen i membranets phospholipidspektrum spiller en regulerende rolle. Et lignende reguleringssystem findes i cellemembraner hos dyr, plante og mikrobielle organismer. Som det er kendt påvirker sammensætningen og fluiditeten af membranlipider aktiviteten af membranproteiner, enzymer og receptorer. Gennem dette reguleringssystem virker antioxidanter på membranreparation, ændret i organismens patologiske tilstand, normaliseringen af dets sammensætning, struktur og funktionelle aktivitet. Skiftende makromolekylsyntese enzymaktivitet og sammensætning kernematricen som sammensætningen af membranlipider induceret af virkningen af antioxidanter kan forklares ved deres virkninger på DNA-syntese, RNA, protein. Samtidig fremkom der i litteraturdata om den direkte interaktion mellem antioxidanter og makromolekyler.

Disse, såvel som den nyligt opdagede tegn på effekt af antioxidanter i picomolære koncentrationer, fremhæve rolle receptor pathways i deres virkninger på cellulær metabolisme. I VE Kagan (1981) om mekanismerne i strukturelle og funktionelle modifikationer af biologiske membraner er vist, at afhængigheden af lipidperoxidationsprodukter reaktioner i biologiske membraner afhænger ikke blot af fedtsyresammensætning (grad af umættethed), men også på den strukturelle organisering af lipidfase af membraner (lipid molekylær mobilitet , styrke af protein-lipid og lipid-lipid interaktioner). Det har vist sig, at som følge af akkumulering af lipidperoxidationsprodukter omfordeling forekommer i membranen: mængden af flydende fald i liptsdov biosloe reduceret mængde immobiliserede lipid membranproteiner og lipider øge antallet af bestilte i biosloe (klynger). V.

Når man studerer art, sammensætning og homøostase mekanisme antioxidantsystemet viste, at manifestationen af skadelige virkninger af frie radikaler og peroxyl forbindelser hindrer kompleks multikomponent antioxidantsystem (AOS), som tilvejebringer binding og modifikation af grupperne forhindrer dannelse eller destruktion af peroxider. Den omfatter: hydrofile og hydrofobe organiske stoffer med reducerende egenskaber; Enzymer, der understøtter homeostasen af disse stoffer antiperoxid enzymer. Blandt antioxidanterne er naturlige lipid (steroidhormoner, vitamin E, A, K, flavonoider og polyphenoler, vitamin E, ubiquinon) og vandopløselige (lavmolekylære thioler ascorbinsyre) stof. Disse stoffer er enten fælder af frie radikaler eller ødelægger peroxidforbindelser.

En del af vævsantioxidanterne er hydrofil, den anden er hydrofob i naturen, hvilket gør det muligt samtidig at beskytte mod oxidationsmidler af funktionelt vigtige molekyler i både vandige og lipidfaser.

Den totale mængde af bioantiokisliteley skaber i vævet en "buffer antioxidant system" har en vis kapacitet, og forholdet mellem prooxidant og antioxidantsystemer bestemmer såkaldte "antioxidantstatus" af kroppen. Der er al mulig grund til at tro, at der blandt vævet antioxidant besætte en særlig plads thioler. Bekræftelse af følgende kendsgerninger er: høj reaktivitet af sulfhydrylgrupper, hvor nogle oxiderede thioler ved en meget høj afhængighed af graden af oxidativ modifikation af SH-grupper på deres omgivelser gruppe i molekylet. Denne omstændighed gør det muligt at vælge mellem en række thiol specifik gruppe af forbindelser med let oxiderbare stoffer, antioxidanter, der udfører særlige funktioner: reversibilitet oxidation af sulfhydrylgrupper i disulfid, hvilket gør det i princippet muligt energetisk gunstig opretholdelse af homeostase af thiol antioxidanter i cellen uden at aktivere deres biosyntese; Thiols evne til at udvise både anti-radikale og anti-peroxidvirkninger. Hydrofile thioler på grund af deres høje indhold i den vandige fase celler og evnen til at beskytte mod oxidativ skade på biologisk vigtige molekyler, enzymer, nukleinsyrer, hæmoglobin og andre. Tilstedeværelsen af thiolforbindelser ikke-polære grupper muliggør manifestation af deres antioxidantaktivitet i lipid-celle fase. Sammen med stoffer af lipid natur tager thiolforbindelser således en stor rolle i beskyttelsen af cellulære strukturer fra virkningerne af oxidationsfaktorer.

Oxidation i kroppens væv påvirkes også af ascorbinsyre. Det er ligesom thioler en del af AOC, der deltager i bindingen af frie radikaler og ødelæggelsen af peroxider. Ascorbinsyre, et molekyle, der indeholder både polære og ikke-polære grupper udviser tæt funktionel interaktion med glutathion-SH og lipid antioxidanter, forstærkende virkning af sidstnævnte og forebygge peroxidation. Tilsyneladende spiller thiolantioxidanter en dominerende rolle i beskyttelsen af de grundlæggende strukturelle bestanddele af biologiske membraner, såsom phospholipider eller nedsænket i lipidlaget af proteiner.

Til gengæld viser vandopløselige antioxidanter - thiolforbindelser og ascorbinsyre - deres beskyttende virkning hovedsageligt i vandmiljøet - cytoplasmaet i cellen eller blodplasmaet. Det skal tages i betragtning, at blodsystemet er et indre miljø, der spiller en afgørende rolle i ikke-specifikke og specifikke forsvarsreaktioner, der påvirker dets modstand og reaktivitet.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Frie radikaler i patologi

Indtil nu har litteraturen diskuteret spørgsmålet om årsagssammenhæng i ændringer i intensiteten af lipoperoxidation i dynamikken i sygdomsudviklingen. Ifølge nogle forfattere, er det en overtrædelse af stationaritet af processen er den vigtigste årsag til disse sygdomme, mens andre mener, at ændringen i intensiteten af lipidperoxidering er en konsekvens af disse patologiske processer, der igangsættes helt forskellige mekanismer.

Undersøgelser foretaget i de senere år har vist, at ændringer i intensiteten af fri radikaloxidation ledsager sygdomme af forskellige genese, hvilket bekræfter afhandlingen af den generelle biologiske natur af fri radikalskader på celler. Akkumuleret nok bevis for den patogenetiske inddragelse af fri radikal skade på molekyler, celler, organer og kroppen som helhed og vellykket behandling med deres farmakologiske præparater, der har antioxidant egenskaber.