Strålebehandling hjælper med at overvinde resistens over for immunterapi i nogle kræftformer

Ved at aktivere immunsystemet gør strålebehandling visse tumorer, der er resistente over for immunterapi, modtagelige for behandling, hvilket fører til positive resultater for patienterne, ifølge en ny undersøgelse ledet af forskere ved Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology på Johns Hopkins Kimmel Cancer Center og Netherlands Cancer Institute.

I et studie offentliggjort i tidsskriftet Nature Cancer har forskere undersøgt den molekylære biologi af ikke-småcellet lungekræft nærmere for at finde ud af, hvad der sker på cellulært og molekylært niveau over tid, når kræften behandles med enten strålebehandling efterfulgt af immunterapi eller immunterapi alene.

De fandt, at strålebehandling kombineret med immunterapi inducerede et systemisk antitumorimmunrespons i lungekræft, som typisk ikke responderer på immunterapi. Kombinationsbehandlingen viste også forbedret klinisk respons hos patienter, hvis tumorer viste tegn på resistens over for immunterapi.

Klinisk tyder resultaterne på, at strålebehandling kan hjælpe med at overvinde resistens over for immunterapi hos nogle patienter.

"For en delmængde af lungekræft, hvor vi typisk ikke forventer et terapeutisk respons, kan strålebehandling være særligt effektiv til at hjælpe med at omgå primær resistens over for immunterapi. Dette kan også gælde for erhvervet resistens," sagde seniorforfatter af studiet, Valsamo ("Elsa") Anagnostou, MD, PhD, meddirektør for Upper Aerial and Digestive Tract Tumors Program, direktør for Thoracic Oncology Bioarchives, chef for Precision Oncology Analytics Group, meddirektør for Molecular Oncology Panel og meddirektør for Johns Hopkins University Center for Precision Medicine in Lung Cancer.

Forskere har længe søgt at forstå bedre, hvorfor nogle tumorer bliver resistente over for immunterapi - en behandlingsstrategi, der bruger kroppens eget immunsystem til at bekæmpe kræftceller - og hvordan man kan afbryde denne resistens.

Strålebehandling er blevet foreslået som en mulig måde at inducere et systemisk immunrespons gennem et unikt fænomen kaldet den abscopale effekt.

Stråling af det primære tumorsted dræber typisk tumorceller og frigiver deres indhold til det lokale mikromiljø. Nogle gange genkender immunsystemet dette indhold, "lærer" tumorens molekylære fingeraftryk og aktiverer derefter immunceller i hele kroppen til at angribe kræftceller i andre områder af tumoren, der ikke var målrettet mod strålingen, herunder dem langt fra det primære sted.

På grund af denne effekt kan strålebehandling potentielt forbedre effektiviteten af immunterapi mod kræft, selv i områder, der ikke er blevet bestrålet. Der vides dog kun lidt om den molekylære biologi bag den abscopale effekt, eller hvordan man kan forudsige, hvornår og hos hvilke patienter den vil forekomme.

For at studere dette fænomen indsamlede Anagnostou og hendes kolleger prøver fra lungekræftpatienter på forskellige tidspunkter i løbet af deres behandling og fra forskellige steder i kroppen, ikke kun fra den primære tumor.

De samarbejdede med Willemijn Thielen og Paul Baas fra Det Nederlandske Kræftinstitut, som gennemførte et klinisk fase II-forsøg, der undersøgte effekten af strålebehandling efterfulgt af immunterapi, specifikt PD-1-hæmmeren pembrolizumab.

Med hjælp fra Thielen og Baas analyserede Anagnostous team 293 blod- og tumorprøver fra 72 patienter, taget ved baseline og tre til seks uger efter behandlingsstart. Patienterne i kontrolgruppen modtog kun immunterapi, mens forsøgsgruppen modtog strålebehandling efterfulgt af immunterapi.

Holdet udførte derefter multi-omics-analyser på prøverne – det vil sige, at de kombinerede en række "-omics"-værktøjer, herunder genomik, transkriptomik og forskellige cellulære assays, for dybtgående at karakterisere, hvad der skete med immunsystemet systemisk og i det lokale mikromiljø af tumorer, der ikke var direkte udsat for stråling.

Teamet fokuserede især på immunologisk "kolde" tumorer - tumorer, der typisk ikke reagerer på immunterapi. Disse tumorer kan identificeres ved hjælp af bestemte biomarkører: lav mutationsbelastning, mangel på PD-L1-proteinekspression eller tilstedeværelsen af mutationer i Wnt-signalvejen.

Efter strålebehandling og immunterapi fandt teamet, at de "kolde" tumorer, dem langt fra strålebehandlingsstedet, oplevede en betydelig reorganisering af tumorens mikromiljø. Anagnostou beskriver dette som en "opvarmning" af tumorerne - en overgang fra lav eller fraværende immunaktivitet til betændte områder med markant immunaktivitet, herunder en udvidelse af nye og eksisterende T-cellepopulationer.

"Vores resultater fremhæver, hvordan stråling kan forstærke det systemiske antitumorimmunrespons i lungekræft, som sandsynligvis ikke ville reagere på immunterapi alene," sagde Justin Huang, forfatter til hovedstudiet og som ledede multiomikanalyserne.

"Vores arbejde fremhæver værdien af internationalt og tværfagligt samarbejde i forhold til at omsætte viden om kræftbiologi til det kliniske niveau." Huang blev tildelt Paul Ehrlich Research Award i 2025 som anerkendelse af banebrydende opdagelser udført af unge forskere og deres vejledere på Johns Hopkins University School of Medicine.

I samarbejde med Kelly Smith, ph.d., lektor i onkologi ved Kimmel Cancer Center og forsker ved Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology, fokuserede Anagnostous team på patienter, der havde opnået langsigtet overlevelse med kombineret strålebehandling og immunterapi, og udførte en funktionel test for at se, hvad disse patienters T-celler gjorde i kroppen.

I cellekulturer bekræftede de, at T-celler, der ekspanderede hos patienter, der modtog strålebehandling og immunterapi, faktisk genkendte specifikke neoantigener forbundet med mutationer i patienternes tumorer.

Endelig bemærkede teamet ved at spore patientresultater i det kliniske forsøg, at patienter med immunologisk kolde tumorer, der blev "varmet op" af strålebehandling, havde bedre behandlingsresultater end dem, der ikke modtog strålebehandling.

"Det var utrolig spændende og afrundede virkelig hele processen," siger Anagnostou. "Vi dokumenterede ikke blot den abscopale effekt, men vi forbandt også immunresponset med kliniske resultater i tumorer, der typisk ikke forventes at reagere på immunterapi."

Ved hjælp af prøver fra de samme patientkohorter arbejder teamet nu på at kortlægge kroppens respons på immunterapi ved at detektere cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) i blodet. Arbejdet blev præsenteret den 28. april på det årlige møde for American Association for Cancer Research i Chicago.